肝衰竭前期的人工肝治疗

张 静， 周新民

空军军医大学西京医院消化内科， 西安 710032

肝衰竭前期是指患者肝功能急剧恶化，存在肝衰竭的风险，但尚未达到肝衰竭诊断标准的一种疾病状态。若能对患者肝衰竭发生风险进行早期预警并及时干预，有助于改善患者预后，减轻患者的经济负担［1-2］。在我国等亚洲国家，肝衰竭的主要病因仍以HBV 感染为主，目前多数肝衰竭前期研究主要集中于HBV 相关慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）；而在西方国家主要为酒精性肝炎相关性ACLF［3］。近年来慢加急性肝衰竭前期（pre-ACLF）概念的提出及早期干预逐渐成为热点，本文将重点围绕pre-ACLF的研究现状及人工肝治疗进行讨论。

1 pre-ACLF的概念及诊断标准

ACLF 是一类在慢性肝病及肝硬化基础上出现的急性肝功能失代偿，进展期具有多器官衰竭特征，患者的预后较差，病死率高达30%～70%［4］。急性肝功能失代偿的常见诱因包括HBV 再激活、急性HAV/HEV 感染、大量饮酒及急性细菌感染等。在亚洲人群中，以上诱发因素均较常见，而在西方人群中，饮酒和细菌感染是常见的触发因素。由于不同区域ACLF 的基础病因、临床特征等方面存在一定差异，导致对该病的诊断在我国、亚太地区及欧美地区尚未形成统一标准［5-6］。在现有的指南和共识中，ACLF 的诊断是基于临床症状及生化指标表现出肝衰竭（亚太肝病学会共识及中国标准），或表现为肝及肝外多器官功能衰竭（欧洲肝病学会）的典型特征；无论基于何种诊断标准，晚期患者的短期病死率明显高于早期及中期患者，因此早期诊断及早期治疗对于改善肝衰竭患者的预后具有重要意义［7］。

基于早诊早治的生存优势，及时判断肝衰竭前期的患者非常重要。不同地区的肝病学者根据临床经验提出了各自判断pre-ACLF 的标准。《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》［1］提出了pre-ACLF的概念及相应的临床特征：（1）极度乏力、并有明显厌食、呕吐和腹胀等消化道症状；（2）ALT和/或AST大幅提高，黄疸进行性加深，TBil在85.5～171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）有出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）在40%～50%且INR＜1.5。该诊断标准强调了ALT、AST 大幅升高是pre-ACLF 的标志，同时限定了TBil 升高和PTA 下降幅度，与pre-ACLF 的病理改变密切相关。在一项多中心、前瞻性慢性肝病急性加重队列研究［6］中分析了符合以上诊断标准的pre-ACLF 患者，其6 个月累积生存率为96%，其中仅20%的患者在28 d 内进展为ACLF，因此在该研究中此pre-ACLF 的诊断标准并未得到验证，多因素回归分析显示影响非肝硬化/代偿期肝硬化与失代偿期肝硬化出现pre-ACLF 的因素并不同，因此对于不同肝病基础上的pre-ACLF患者可能需要不同的诊断标准。欧美学者Trebicka等［8］以酒精性肝炎患者为研究对象，提出急性失代偿期肝硬化是一个具有3 类不同病程及2 种主要病理生理机制的疾病。第一类病程为pre-ACLF患者，主要与全身炎症的快速进展有关，在3 个月内进展为ACLF，具有较高的短期死亡风险；第二类病程为不稳定的失代偿性肝硬化，发生在门静脉高压快速进展的基础上，包括与ACLF 无关的需要频繁住院的患者，全身炎症反应较低并逐渐加重，死亡率风险较低。第三类病程为稳定的失代偿性肝硬化患者，包括所有因急性失代偿入院的大部分患者，全身炎症反应较轻，门静脉高压稳定，该组患者很少需要住院，1 年死亡率风险较低。我国学者Tang 等［9］将上述诊断标准在乙型肝炎相关的pre-ACLF患者中进行验证，结果基本一致，但由于乙型肝炎相关pre-ACLF 进展迅速，病死率与ACLF患者相似，提出28 d可作为定义乙型肝炎相关pre-ACLF 的时间窗口，该结论是否正确仍需大样本的研究进一步证实。此外，亚太肝病学会共识指出黄金窗口期为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）出现前1周，在黄金窗口期内进行干预可预防SIRS的进展和器官衰竭的发生，改变疾病的发展进程［10］。黄金窗口期一般均被诊断为pre-ACLF。Choudhury等［4］研究提出急性肝损伤首先表现为肝衰竭，胆红素明显升高（＞12 mg/dL），在此基础上继发SIRS及感染等病理过程，导致多器官功能衰竭。肝衰竭出现的第1 周是继发SIRS 强有力的独立预测因素。患者的临床恢复或恶化与SIRS 的持续或消退有关［10］。因此，对于胆红素和炎症指标明显升高的患者也应考虑列入pre-ACLF。

2 pre-ACLF的病理生理改变

欧洲CANONIC的研究［11］证实系统性炎症反应是多器官功能衰竭的主要驱动因素，这是西方ACLF 患者的典型发病机制。近年来已发现，HBV-ACLF 的病理特征是大面积的肝细胞坏死，而坏死的肝细胞也会引起系统性炎症反应，从而导致多器官功能衰竭［12］。因此，无论病因如何，过度的系统性炎症反应是肝衰竭的重要始动因素，肝衰竭的发生发展涉及急性发作、炎症损伤、系统性炎症反应综合征、代偿性抗炎反应综合征到混合性拮抗反应综合征、持续性炎症抑制及肝细胞坏死后再生等多环节病程，以上病程的发生时间及程度决定着患者预后［4］。

在肝硬化急性失代偿期患者中，白细胞计数、血浆C反应蛋白、炎症因子（如IL-6、IL-8、IL-10）的水平随着肝损伤的严重程度加重而升高［13-14］。在pre-ACLF 患者中，白细胞计数、C反应蛋白水平及炎症因子明显高于未进展至ACLF的患者，而与ACLF患者相似［8-9］。急性肝损伤引起死亡的肝实质细胞和非实质细胞释放损伤相关蛋白，细菌从肠道异位到门静脉循环，从而导致毒素及细胞因子的大量释放及广泛激活。内毒素血症和肝脏产生的炎性因子释放入血最终诱导其他器官的损伤。SIRS的发展或持续导致肝外器官衰竭的发生发展，特别是肾功能衰竭与肝衰竭共存［4］。因此，SIRS 在肝衰竭的进程中起着至关重要的作用。从病理生理机制来讲，肝衰竭前期对应于急性肝损伤/急性失代偿、SIRS阶段［4，15］。ACLF患者从无SIRS 发展到SIRS 以及随后的脓毒血症的时间，可诊断为肝衰竭前期，是肝衰竭早期预警阶段并应积极干预。如果在此阶段能够早期诊断、早期干预，不仅有助于患者的个体化治疗和开发新疗法，还有助于改善肝衰竭患者的预后。

3 pre-ACLF的人工肝治疗机制

在肝衰竭前期治疗方面，以病因治疗及激素治疗为主。乙型肝炎所致pre-ACLF，推荐应用的一线抗病毒药物包括恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦及艾米替诺福韦，以上抗病毒药物可早期快速抑制HBV 复制，减轻炎症反应，从而避免快速进展为肝衰竭［16-17］。在抗病毒治疗的基础上，早期应用激素可有效改善肝功能，改善患者临床症状，缩短住院时间，但不能抑制肝衰竭的疾病进程［18］。因此，寻找新的治疗方式，以提高pre-ACLF患者的生存率是亟待解决的临床难题。人工肝治疗在pre-ACLF 患者中的应用研究，显示出能够有效阻断肝衰竭的进程，提高生存率的作用。

人工肝支持系统是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其作用机制是利用体外机械、理化和生物装置，清除因肝细胞短期内大量坏死而造成蓄积的炎症因子及有害物质，防止进一步的肝脏及器官功能损伤，改善内环境，为肝再生及功能恢复创造条件［19］。当前的人工肝支持系统分为非生物型、生物型及混合型3种，其中非生物型人工肝是目前最安全有效的治疗方式，已在临床上广泛开展。

人工肝治疗可以阻断体内细胞因子风暴，使肝功能明显好转，炎症因子显著降低，从而促进病情走向“炎症消退-康复”路径，提高生存率［19-21］。对于激素部分应答的pre-ACLF 患者，人工肝治疗可有效改善肝功能，并降低病死率［22］。与ACLF 患者相比，pre-ACLF 患者肝储备功能更好，pre-ACLF 患者是人工肝治疗的生存优势人群，pre-ACLF可能是人工肝治疗的黄金窗口期［20］。

在人工肝治疗中，血浆置换（plasma exchange，PE）是常用的人工肝治疗模式。PE 可有效清除肝衰竭毒素和胆红素，同时可补充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物质，纠正代谢紊乱，促进肝功能的恢复。但血制品的紧缺在一定程度上限制了PE 的应用。双重血浆分子吸附（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）不仅能够吸附胆红素，清除炎症介质，改善肝功能，并且不耗费血浆［1］。有研究［23］发现PE 联合DPMAS 能够有效改善pre-ACLF患者的肝功能，有望防止患者进展至肝衰竭。除PE 联合DPMAS 的人工肝治疗模式外，还有多种非生物人工肝及其组合应用，如分子吸附再循环系统、连续性白蛋白净化治疗、成分血浆分离吸附等，但这些人工肝治疗模式在pre-ACLF 患者中的应用价值仍需大规模临床试验进一步证实。

4 pre-ACLF人工肝治疗改善生存率

欧洲的PREDICT 研究［8］将酒精性肝硬化急性失代偿患者分为3个不同的临床病程：（1）pre-ACLF患者可进展为ACLF，3个月及1年的病死率分别为53.7%、67.4%；（2）不稳定的失代偿性肝硬化患者需要反复入院，但未进展为ACLF，3个月及1年的病死率分别为21.0%、35.6%；（3）稳定的失代偿性肝硬化患者未再次入院，未发展为ACLF，1年病死率仅为9.5%。在乙型肝炎相关pre-ACLF患者中，虽然pre-ACLF 患者的胆红素水平、PTA、MELD评分及CLIF-C AD评分低于ACLF患者，但两者的短期及长期病死率相似（90 d：64.4% vs 63.0%；1 年：70.0% vs 65.1%）［9］。这些证据表明，如果不能及时有效的阻断疾病进程，pre-ACLF 患者与ACLF 患者的预后没有差别。人工肝是治疗肝衰竭的主要手段，治疗时机前移，能够明显改善生存率。有研究［20］报道pre-ACLF 应用人工肝治疗后，患者90 d 的累积生存率高达94.2%，明显高于ACLF患者（65.2%），亚组分析结果显示同时高于ACLF早期（80.1%）、中期（42.1%）和晚期患者（28.0%）；多因素分析显示pre-ACLF 是死亡的保护性因素，pre-ACLF 患者的12 周死亡风险仅为ACLF 患者的0.238 倍。对于激素部分应答的肝衰竭前期患者，与常规治疗相比，应用人工肝治疗后患者90 d的生存率明显提高（85.4% vs 41.5%，P＜0.05）［22］。因此与ACLF 患者相比，pre-ACLF 患者可能更能够通过人工肝干预获益，是人工肝治疗的优势人群。

5 pre-ACLF待解决的临床问题

制定肝衰竭前期是为了更好地在疾病早期鉴别并预测发展至脏器衰竭的ACLF 患者，目前关于“ACLF 前期”或“黄金窗口期”的概念及诊断标准尚无统一意见，预测ACLF 的发生仍是临床面临的主要挑战，尽管有关预警评估指标与体系的相关研究已有不少进展，但尚处于探索阶段。在预警指标方面，不应局限于临床指标，建议应将炎症反应、氧化应激、肝再生的相关指标及病理、影像等结合起来探索潜在的早期预警及判断预后的新指标。不同地区由于病因差别，其ACLF的病程、病理生理机制及结局有所不同。我国以HBV-ACLF 为主，需要进行前瞻性和多中心研究，以探索HBV相关患者发生pre-ACLF 的预警体系、临床病程及向ACLF 发展的适当时间窗。

6 小结

已有的证据表明ACLF 前期的肝细胞损伤在很大程度上是由SIRS引起，其中多种细胞因子、小分子量毒素、血管活性物质水平升高，导致肝细胞炎症坏死，进一步发展为肝衰竭。这些毒素不仅加重了肝损伤，而且破坏了有利于肝再生的环境。释放的毒素会引起全身炎症、适应性免疫和先天免疫的丧失，进一步导致肝外重要器官功能障碍［3-4］。肝衰竭前期疾病进展快，短期死亡率高，加强肝衰竭前期患者的预警及防治关口前移，预防多器官功能衰竭是目前的治疗共识。人工肝治疗可阻断体内细胞因子风暴，从而促进病情走向“炎症消退-康复”路径，提高生存率。有关人工肝在肝衰竭前期的治疗已有不少临床研究，但尚处于探索阶段。期待未来通过进一步前瞻性、多中心的临床试验，不断探索人工肝治疗在肝衰竭前期的应用，从而进一步提高肝衰竭患者的生存率。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：张静负责查找文献，撰写文章；周新民负责修改、审阅及最后定稿。