基于“方证对应”理论辨治脓毒症心肌损伤的研究进展*

张文鑫 袁玉丰 张 强△

（1.山东中医药大学，山东 济南 250000；2.山东省泰安市中医医院，山东 泰安 271000）

脓毒症是由感染反应失调引起的危及生命的器官功能异常的复合疾病，是严重危害人类健康的主要临床综合征［1］。脓毒症具有高发病率和高死亡率的特点，是重症监护室死亡率最高的疾病之一［1］。根据相关流行病学数据［2］示：全球每年约上百万人患此疾病，死亡率可以达到25%～70%左右。若得不到及时有效治疗，脓毒症会造成众多器官损伤，心肌损伤是最常见的并发症之一，也是患者死亡的重要原因。此类患者在临床上被称为脓毒症心肌损伤（SIMD）。相关数据［3］其发病率可达18%～40%，死亡率更是可高达70%～90%，对患者家庭及社会造成沉重负担。近年来，中医中药在SIMD 领域的研究不断深入，相关中药制剂的使用在临床上取得较好疗效，获得较高评价。本综述将从中医辨治入手，基于“方证对应”理论，阐述中医药辨治SIMD的研究进展。

1 中医病因病机

查阅相关中医文献及中医古籍，未发现关于SIMD的明确定义。中医讲究“整体观念”与“辨证论治”［4］，根据其临床症状及特点，SIMD 可属于“温病”“喘证”“脱证”等范畴［5］。中医学认为，SIMD 在病因方面与感受外邪、七情内伤和阴阳虚损等因素密切相关；病机方面主要有毒热、瘀血、正虚和腑气不通等。

中医学注重“三因制宜”，即因时、因地、因人制宜，是指治疗疾病要根据季节、地区和人的体质等不同制定适宜的治疗方案［6］。当代医家根据个人临床经验，在前人的基础上，对SIMD病因病机各有发挥。其中王今达教授［7］认为脓毒症病因病机主要为邪毒入侵或各种创伤出现的正邪交争、正气耗伤、邪毒阻滞、正虚邪实。《温病条辨》“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”。邪毒扰及心神，致心脏受损，则见患者神昏谵妄，意识不清等症状。刘清泉教授［8］认为正虚毒损、瘀滞脉络为基本病机。由于正气不足，气血运行不畅，导致痰、毒、瘀、热等瘀滞脉络，进而令脏器受损，引发本病。张云松等［9］总结国家名老中医邵方念教授经验，提出该病病机主要为毒、瘀、虚；治法为解毒、化瘀、扶正。李雅飞等［10］则认为本病是由正虚毒恋、瘀阻脉络所致，可参考卫气营血理论进行辨证治疗。由此可见，SIMD 多为本虚标实，虚实夹杂。本虚多以急性虚证为主，可兼见年老体虚等；标实以毒热、瘀血、痰结等为主。总之该病病位主要在心，发病离不开正虚、热毒、血瘀。

2 中医辨证分型

“方证对应”是根据疾病的发展，在疾病的不同阶段，通过其临床症状和体征，进行中医辨证，可以存在一种或者几种常见的中医证型，根据证型选择相应的治法［11］。中医辨证分型是中医诊疗的关键，临床辨证准确才能达到“方证对应”，更好地选择治疗方法，提高临床疗效。王今达［7］教授提出“三证三法”，即：毒热证、瘀血证和急性虚证；并分别以清热解毒法、活血化瘀法和扶正固本法进行治疗，取得较好临床疗效。随着其团队的深入研究发现，腑气不通也是重要证型，并采用通里攻下法治疗。“四证四法”也随之而出，并得到了临床指南［12］的推荐。苏懿等［13］将80 例脓毒症患者随机分组，治疗组采用常规治疗方法，观察组则加用“四证四法”方证对应理论治疗。结果显示，“四证四法”方证对应治疗可减低脓毒症患者SIMD 的发生率。石玉君［14］通过回顾性研究发现，SIMD 患者临床中常见证型有痰热阻闭证、气虚血瘀痰阻证、阴虚热结血瘀证以及阳虚痰湿内阻证。现如今，SIMD 的辨证基本不离“四证四法”，“四证四法”的存在也是“方证对应”理论的展现，同时也为临床用药提供了方向。

3 中医药治疗SIMD

3.1 中医经典方剂

中医经典方剂历史悠久，源远流长，记载于中医古代典籍，为历代医家所尊崇。“方证对应”理论可追溯至《黄帝内经·素问》，在《伤寒杂病论》中发扬光大。《伤寒杂病论》明确了“方证对应”这一辨治思路，强调只有基于证候选择方剂，据证言方，方证对应，才能提高临床疗效，并由此创立了诸多经典方剂。现如今，当代医家古方今用，充分发挥经典方剂配伍严谨、用药精炼、疗效确切以及适应性强的优点，加以结合当代先进给药方式，经典方剂得以广泛应用于临床，并取得较好疗效。

3.1.1 三黄泻心汤 三黄泻心汤”首见于《金匮要略.惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治第十六》“心气不足、吐血、衄血，泻心汤主之”。三黄泻心汤具有清心凉血、泻火解毒之功效，临床上主要用于“毒热证”。孟志云等［15］通过临床对照实验发现，三黄泻心汤联合西医常规治疗可降低全身性感染相关性器官衰竭评分（SOFA）以及白细胞介素-18（IL-18）水平，差异具有统计学意义。陈芳良等［16］通过网络药理学及分子对接探讨发现，三黄泻心汤可能通过PI3K/Akt、MAPK、HIF-1 等信号通路调控细胞凋亡、炎症反应等，保护心肌，从而发挥治疗SIMD的作用。

3.1.2 大承气汤 大承气汤出自《伤寒论》，由大黄、厚朴、枳实和芒硝组成，常用于治疗阳明腑实证。大承气汤具有涤荡实热、攻下燥结之功，临床上多用于“腑气不通证”。大承气汤可以抑制炎性反应，降低C反应蛋白（CRP）水平，同时可升高抗炎因素白细胞介素-10（IL-10）的水平，保持患者体内恢复促炎与抗炎体系的动态平衡［17］。付智慧等［18］基于网络药理学探讨大承气汤作用机制得出，大承气汤可通过抑制PI3K/Akt 信号通路改善脓毒症炎性反应，进而起到保护心肌的作用。

3.1.3 四逆汤 四逆汤出自《伤寒论》，由附子、干姜、炙甘草组成，是回阳救逆、温中散寒的首选方。临床多用于“急性虚证”。方中附子上助心阳、中温脾阳、下补肾阳，行峻补元阳之功；干姜与附子合用，可回阳通脉，增强回阳救逆之功。现代药理学研究［19］发现附子与干姜相配可减轻儿茶酚胺的心脏毒性作用，抑制肾上腺素释放，达到保护心肌的作用。李华等［20］研究发现四逆汤联合常规治疗可以降低白细胞介素-6（IL-6）和血浆N 末端B 型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平，从而保护心肌，改善短期预后。丁欣等［21］通过网络药理学研究四逆汤抗脓毒症“成分-靶点”发现，四逆汤可以通过调节蛋白的表达，从而发挥治疗脓毒症心肌损伤的作用，这为今后四逆汤的研究和应用提供了依据。综上，经典方剂对SIMD 的作用机制逐渐清晰，其临床应用也越来越规范。

3.2 中药注射液

中药具有整体性，多靶点、动态调节等特点，中药注射液是由中药提取而成，具有方便、快捷、便于使用等特点。中药注射液在SIMD的应用中越来越广泛，临床疗效也正在逐步被证实。其作为SIMD 的一种有效且安全的辅助治疗方法，有助于控制炎性反应、调节凝血功能、改善免疫功能和提高组织灌注［22］，从而起到保护心肌的作用。

3.2.1 血必净注射液 血必净注射液是王今达教授基于“菌、毒、炎并治”的原则，开发出的中药注射液。该注射液以清代医家王清任所创血府逐瘀汤为基础方加减而得，主要由川芎、赤芍、红花、当归、丹参等中药组成，具有活血化瘀、凉血解毒之功，临床多用于“瘀血证”。韩宁教授［23］通过回顾性分析发现，在西医常规治疗的基础上加用血必净注射液，可有效改善SIMD患者的心肌损伤标志物水平，降低其炎性指标水平。李嘉彤等［24］通过Meta分析得出，血必净注射液联合常规治疗可以改善血尿素氮（BNP）、肌酸肌酶同工酶（CKMB）、肌钙蛋白（cTnI）和降钙素原（PCT）水平，并减少患者住院时间。血必净注射液作为辅助治疗SIMD，可以有效改善SIMD患者心功能。

3.2.2 参附注射液 参附注射液来自《重订严氏济生方》中的参附汤，由红参、附子两味中药组成，具有回阳、益气、救脱之功效。其作用迅速，对SIMD 疗效明确，临床多用于“急性虚证”。李莹莹［25］教授通过临床疗效分析得出，早期运用参附注射液可以改善SIMD患者的心脏功能。赵峰利等［26］通过动物实验发现参附注射液可以改善小鼠心肌损伤情况，抑制心肌细胞凋亡。李莹鸿等［27］通过进一步研究发现参附注射液可以促进AC16脓毒症心肌细胞模型的细胞增殖，进而建立抗氧化、抗炎的防御系统，从而逆转心肌细胞缺氧坏死的结局。

3.2.3 心脉隆注射液 心脉隆注射液来自云南白族的传统偏方，是从虫类中药美洲大蠊中提取出的小分子生物活性肽类制剂，具有活血补气、通阳利水之功效，临床多用于“急性虚证”。李文卓等［28］临床研究认为，在常规治疗的基础上加用心脉隆注射液可以明显降低SIMD 患者的肌钙蛋白、BNP，同时可升高每搏量指数和心功能指数。吴科锐［29］通过Meta分析得出，心脉隆注射液辅助治疗SIMD可以改善患者心肌损伤，增强心功能，且安全性良好。李洁等［30］通过小鼠实验发现，心脉隆注射液对心肌有保护作用，其机制与PGC-1α/UCP2介导的抗炎、抑制氧化应激作用关系密切。

其他中药注射液，如参麦注射液、丹参川芎嗪注射液等均对SIMD 有保护心肌的作用［31］。有研究示［32］，临床上所应用的相关中药注射液中，参附注射液联合西医常规治疗为最优治疗方案的可能性最大。

3.3 中药自拟方

一部分现代医家在总结前人经验的同时，根据“方证对应”理论，结合临床实际，自拟验方治疗SIMD，收获颇丰。钱晶等［33］在四逆汤的基础上，自拟新四逆汤（黑附片、红参、山茱萸肉、三七）用于SIMD 患者，可明显降低SIMD 患者的血Lac 和NT-proBNP 水平，有效改善心脏收缩功能、减少心肌损伤。常晓等［34］将70 例SIMD 患者分为两组，对照组予以常规治疗，治疗组加服益气活血汤（党参、丹参、黄芪、当归、白术、桃仁、红花等）。结果示益气活血汤可改善cTnl 水平，降低IL-6、TNF-α 等炎性介质，从而抑制炎性反应，改善心肌损伤。韦海等［35］在西药常规治疗基础上加用锦红汤（大黄、红藤、蒲公英）治疗SIMD，治疗后患者cTnl、BNP、CK-MB 水平与治疗前比较均降低，提示锦红汤具有较好的保护心肌作用。袁玉丰等［5］自拟中药回阳救逆汤联合西医常规治疗脓毒性心肌病，并使用Picco 进行心功能监测。结果示患者SOFA 评分、CKMB、BNP 水平改善显著，CI、GEDVI、ITBVI 水平提高更明显。

4 总结与展望

目前SIMD的发病机制尚无定论，现代医学多以治疗原发病为基础，同时进行器官支持治疗。临床虽取得一定疗效，但由于抗生素滥用，导致抗生素耐药问题日渐突出。激素的使用虽能暂时稳定症状，但其仍存在较大毒副作用，给临床应用标准的完善带来不小的挑战。因此，西医在治疗SIMD方面还有较长一段路要走。中医治病提倡“整体观念”与“辨证论治”，不是简单见病用药，而是强调“病症结合、方证对应”。清代医家徐大椿曾言“一病必有一方，专治者名曰主方。而一病又有几种，每种亦各有主方。此先圣相传之法，莫之能易也”。在此理论的指导下，中医经典方剂、中药注射液以及中药自拟方在SIMD 的治疗中经受住了临床考验，取得了良好的疗效。中医药历史悠久，传承数千年，临床疗效安全可靠。随着研究的深入，其多靶点、多环节和多途径的优势日渐显现，作用机制也逐渐清晰，这使其能更好地应用到SIMD 之中。但同时，中医研究仍存在一些问题：缺少大样本研究数据、缺少对患者免疫状态的评估［36］、实验方案设计不严谨等。今后应在“方证对应”理论的指导下，逐步完善相关研究，继续发挥中医药优势，开展大范围大样本的研究，从而推动中医诊疗现代化与规范化。