阿扎胞苷联合HAG方案治疗不耐受强化疗的急性髓系白血病临床效果及安全性

侯先锋

新沂市人民医院血液内科，新沂 221400

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种血液系统恶性疾病[1]。本病老年患者居多，其化疗耐受力差，传统的治疗方案难以达到良好的缓解率和生存时间[2-3]。阿扎胞苷是一种去甲基化药物，其可促进肿瘤细胞的分化和凋亡，抑制蛋白合成[4]，逐渐成为老年AML 患者的一线方案[5]。HAG 方案（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞刺激因子）及CAG方案（阿柔比星+小剂量阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）是治疗不耐受强化疗AML 的常用化疗方案，但因受患者年龄、合并症等多种因素的影响，HAG方案及CAG 方案临床疗效不理想。研究表明，阿扎胞苷联合CAG 方案治疗AML 国内研究较多取得较高的缓解率，而阿扎胞苷联合HAG 方案疗效如何，报道较少。本研究主要探讨阿扎胞苷联合HAG 方案治疗AML 患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取新沂人民医院2020 年3 月至2023 年6 月收治的AML 患者共80 例，根据随机数字表法分为A、B、C3 组，A 组予单用阿扎胞苷（25 例），B 组予HAG 方案（28 例），C 组予阿扎胞苷联合HAG 方案（27 例）。A 组病例有女12 例，男13 例；年龄50～78 岁，平均年龄（62.76±3.96）岁；法美英分型：M2 型12 例，M4 型6 例，M5 型7 例；B 组病例有女13 例，男15 例；年龄52～79 岁，平均年龄（63.15±3.68）岁；法美英分型：M2 型15 例，M4 型5 例，M5 型8 例；C 组病例有女14 例，男13 例；年龄51～80 岁，平均年龄（62.15±4.01）岁；法美英分型：M2 型14 例，M4 型6 例，M5 型7 例。3 组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。患者知情同意并签署知情同意书，本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》、医学伦理学原则。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 所有患者均符合AML 的诊断标准[6]。不耐受强化疗的标准为至少符合下列1 条：①年龄≥75 岁。②年龄＜75 岁，但合并心、脑、肺、肝或肾脏等基础疾病。③体能状态欠佳。④存在其他医师认为不能耐受强化疗的合并症。

1.2.2 排除标准 ①年龄＜60 岁且体能状态良好。②无明显不耐受强化疗的合并症。

1.3 方法 3 组患者均给予止吐、防感染等对症治疗。治疗过程中根据患者血细胞的变化及自身状况予输注红细胞、血小板等。A 组给予阿扎胞苷（正大天晴集团南京顺欣制药，国药准字H20193278，规格：100 mg），75 mg/m2，每日1 次，第1 天至第7 天皮下注射，每28 d 为1 个周期，共6 个疗程。B 组予HAG方案治疗：高三尖杉酯碱（杭州民生药业，国药准字H33020007，规格：1 ml ∶1 mg），1 mg/m2，每日1 次，第1 天至第7 天静脉滴注；阿糖胞苷（国药一心制药，国药准字H20055127，规格：100 mg），10 mg/m2，每日2 次，第1 天至第14 天皮下注射；粒细胞集落刺激因子（北京双鹭药业，国药准字S20063116，规格：250 μg），300 μg/m2，每日1 次，皮下注射，第1 天至白细胞＞20×109/L 时停药；共2 个疗程。C 组予阿扎胞苷联合HAG 方案（用药剂量及用药时间同A、B 组），共2 个疗程；每28 d 为1 个疗程。

1.4 观察指标 ①临床疗效评估：参照《血液病诊断及疗效标准》（第4 版）[7]。治疗后，完全缓解（complete response，CR）：指无白血病细胞浸润所致的症状和体征，骨髓原始细胞＜5%，中性粒细胞≥1×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L（女性及儿童）或100 g/L（男）。部分缓解（partial response，PR）：指骨髓原始细胞范围为5%～20%；或血象、临床表现有1 项未达完全缓解。总有效率（overall response rate，OR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。并统计3 组患者的血小板输注量及中性粒细胞、血小板恢复时间比较。②外周血红细胞及血红蛋白水平检测：分别在治疗前及治疗后抽取患者空腹时右肘静脉血液样本3 ml 于肝素抗凝管中送往检验科，30 min 内检验科医师通过血细胞分析仪[MET（迈瑞）BC5500]以全血模式得到中性粒细胞计数、血小板计数以及血红蛋白水平。③不良反应记录：统计治疗不良反应。包括血液系统不良反应（骨髓抑制）、肺部感染、肝功能损害及胃肠道反应（恶心及呕吐等），并记录。

1.5 统计学方法 对采集到的数据采用SPSS 23.0 进行分析，本实验中3 组计量资料均符合正态分析，比较采用单因素方差分析，若差异显著，则进一步进行事后分析；对于3 组中的计数资料用例数、率表示，χ2检验，若差异显著则进一步进行两两比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组外周血红细胞及血红蛋白比较 治疗后，C 组患者血小板、中性粒细胞及血红蛋白计数高于A、B 两组（P＜0.05）；治疗后，A、B 两组外周血红细胞计数及血红蛋白水平比较均无差异（P＞0.05）。见表1。

表1 3组患者外周血红细胞及血红蛋白水平对比

2.2 3 组血小板输注量及中性粒细胞、血小板恢复时间比较 3 组患者血小板输注量比较无明显差异（P＞0.05）；C 组中性粒细胞及血小板恢复时间低于A、B 两组（P＜0.05），而A、B 两组的中性粒细胞及血小板恢复时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 3组临床效果比较 3 组患者OR 值差异明显（χ2=6.871，P=0.032），进一步进行两两比较，以P＜0.05 代表差异有统计学意义，C 组患者OR 高于A组（χ2=5.895，P=0.015）及B 组（χ2=7.512，P=0.006），而A、B 两组间OR值无明显差异（χ2=0.023，P=0.880）。见表3。

表3 3组患者治疗后临床效果对比 [例（%）]

2.4 3 组不良反应的发生率比较 治疗后A、B、C3组患者均有Ⅱ～Ⅳ级血液系统不良反应（包括粒细胞缺乏、贫血及血小板减少）的发生。非血液系统不良反应以胃肠道反应最多见。3 组患者不良反应发生率无明显差异（P＞0.05）。无治疗相关死亡。见表4。

表4 3组不良反应的对比 [例（%）]

3 讨论

AML 的发病主要跟遗传、物理、化学等多种因素有关。临床表现主要有贫血、出血、感染及髓外浸润等。本病的主要治疗方式为联合化疗，但部分患者因年龄、脏器功能、合并症等因素不能耐受强化疗。

HAG 方案是临床治疗急性髓系白血病的常用化疗方案，目前已广泛用于老年AML 患者，但其远期治疗效果并不显著。随着对AML 发病机制的深入研究，DNA 甲基化在白血病发生发展过程中的作用逐渐得到重视。DNA 甲基化严密调控基因组的稳定表达，当DNA 异常甲基化时，可使基因异常表达、转录失活以及抑癌基因沉默，进而导致AML 的发生及发展。阿扎胞苷是临床上常用的一种去甲基化药物，其可在肿瘤细胞的DNA 及RNA 上发挥作用，从而诱发DNA 损伤应答，降低DNA 甲基化程度，调节抑癌基因表达，使AML 细胞恢复正常的分化、凋亡[4]。

相关研究证明，阿扎胞苷单药治疗AML 患者的缓解率为10%～50%[8]，这与本研究的结果是一致的。本研究显示，阿扎胞苷联合HAG 方案治疗可以提高AML 的总体有效率、外周血红细胞计数及血红蛋白水平，缩短中性细胞及血小板恢复时间（P＜0.05），这可能是因为高三尖杉酯碱与阿扎胞苷具有协同作用，其不仅可以有效抑制肿瘤细胞集落形成，增强体外AML 细胞凋亡能力，还可以改变DNA 表观遗传学，从而达到有效抗肿瘤的目的。此外，本研究还证明阿扎胞苷联合HAG 方案与其单独使用相比并不会增加不良反应的发生率（P＞0.05），在提高治疗的同时仍具有安全性，但由于样本量较少，且未对纳入的患者进行预后的分组，也未进行长期的随访，本研究结果具有一定的局限性。

近期有学者对阿扎胞苷联合维奈克拉和联合HAG 方案治疗老年AML 的疗效进行了比较，虽然阿扎胞苷联合维奈克拉有较高的生存优势，但两组的总CR/Cri 率相似，即阿扎胞苷联合HAG 组有较高的初始治疗反应率[9]。这不仅减轻了AML 患者的经济负担，提高诱导缓解率的同时也为进一步治疗创造了条件。

总之，与阿扎胞苷单药治疗或HAG 方案治疗相比，阿扎胞苷联合HAG 方案治疗AML 有更高的初始治疗反应，不良反应可耐受。