433例非甾体抗炎药物不良反应报告分析

王丽，于文雯，郭瑞惠，李敏，曹广生，戚迎梅（第一作者）

济南市药品不良反应和医疗器械不良事件监测中心，济南 250013

非甾体抗炎药物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX），减少前列腺素的合成发挥解热、止痛、抗炎、抗风湿和抗凝血等作用。NSAIDs 作用机制相似，根据对COX 的选择性，可分为非选择性COX 抑制剂（阿司匹林、布洛芬等）和选择性COX-2 抑制剂（尼美舒利、美洛昔康等）。据报道，全球范围内使用NSAIDs 的患者每天超过3000 万，欧洲国家NSAIDs 处方量超过所有处方药的7.7%，NSAIDs 是世界范围内使用率最多的药物品种之一[1-2]。尤其近年来随着NSAIDs 品种和剂型的不断增加，患者也可通过药店等途径以非处方药形式轻易获取，其使用量不断提升至第二位，仅次于抗感染药[3]。

临床上NSAIDs 致药品不良反应（adverse drug reactions，ADRs）时有发生，在有关ADRs 的所有文献报道中，与NSAIDs 有关的ADRs 发生率高达25%[4]，并且ADRs 临床表现和程度受性别、种族、药物相互作用等因素影响，增加了临床合理用药难度[5]。因此，NSAIDs 是一把双刃剑，临床上治疗疾病的同时也伴随着较大安全隐患。本研究总结NSAIDs 所致ADRs发生特点，以便为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理 报告为2022 年10 月1 日至2023 年9 月30 日，国家药品不良反应监测系统（济南市）所有NSAIDs 相关ADRs 自发报告，共计535 例。剔除药品信息等相关信息不详报告，最终纳入第一怀疑药品是NSAIDs，药品名称、ADR 名称等相关信息清晰明确，关联性评价结果为肯定、很可能、可能的报告433 例。NSAIDs 化学结构按《新编药物学》第18 版进行分类规整，不同剂型、不同厂家的同一通用名药品计为1 个品种[6]。

1.2 统计方法 采用回顾性分析的方法，利用Excel对NSAIDs 所致ADRs 报告进行汇总分析。按照《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）25.0 版中首选语（preferred terms，PT）和累及系统器官分类（system organ class，SOC）对ADRs 名称进行描述。部分报告ADR描述并不完全规范，进行人工规范为完整的MedDRA术语，如“心率增加”等不规范描述、“无食欲”等否定型描述、“恶心呕吐”等合并描述。对同一报告累及多个系统/器官，涉及多个临床表现的分别计算频次，因此ADR 累及系统/器官和临床表现的总频次大于纳入的病例数。ADR 发生时间计算根据ADR报告中发生时间与用药时间差值进行规整。

利用Excel 统计汇总的主要指标包括报告情况、性别、年龄、NSAIDs 类别、ADR 发生时间、给药途径、累及系统/器官及临床表现、转归情况等。

2 结果

2.1 报告情况 NSAIDs 相关报告433 例，一般ADRs报告379 例（87.5%），包括非预期一般ADRs 报告32 例；严重ADRs 报告54 例（12.5%），其中导致其他重要医学事件36 例、导致住院或住院时间延长16 例、导致显著的或永久的人体伤残或器官功能的损伤1 例、危及生命1 例。关于转归情况，95.6%的报告为痊愈（158 例）或好转（256 例）；预后不详19 例（4.4%）。

2.2 性别和年龄 433 例患者中男性194 例（44.8%），女性239 例（55.2%），男女性别比（1 ∶1.23）；不同年龄段（1～92 岁）患者使用NSAIDs 制剂后均可引起ADRs，各年龄段分布为：≤30 岁38 例（8.8%），31～59 岁106 例（24.5%），≥60 岁289 例（66.7%）。

2.3 NSAIDs 类别 433 例ADRs 报告涉及十大类别的NSAIDs，引起ADRs 例数最多的前三位药物类别是乙酸类（24.2%）、丙酸类（22.2%）和甲酸类（21.5%），其中排名前三位的药物品种分别是阿司匹林（86 例，19.3%）、双氯芬酸（84 例，18.8%）和布洛芬（56 例，12.6%）。见表1。

表1 433例ADRs报告涉及NSAIDs化学结构分类

2.4 ADR 发生时间与给药途径 433 例ADRs 报告中，ADRs 发生时间≤1 天的264 例（61.0%），1～3 天的80 例（18.5%），3～7 天的43 例（9.9%），7～30 天的36 例（8.3%），＞30 天的10 例（2.3%）。给药途径主要为口服给药256 例（59.1%）；静脉给药133 例（30.7%），其中包括静脉滴注122 例、静脉注射11 例；经眼给药15 例（3.5%）；外用11 例（2.5%）；肌内注射8 例（1.8%）；直肠给药5 例（1.2%）；眼内给药3例（0.7%）；局部给药2 例（0.5%）。

2.5 累及系统/器官 433 例ADRs 报告中累及多个系统/器官，共计551 例次，其中排名前3 位分别为胃肠系统（310，56.3%）、皮肤及其附件（122，22.1%）和视觉障碍（25，8.7%）。54 例严重报告累及多个系统/器官共计76 例次，主要累及皮肤及其附件系统（40，52.6%）、胃肠系统（14，18.4%）和泌尿系统（4，5.3%）等，见表2。

表2 54例严重报告NSAIDs致ADRs累及系统/器官及临床表现

3 讨论

3.1 报告情况 长期以来，NSAIDs 被认为相对安全药物品种。但本研究数据中，有86 例（19.9%）非预期报告和严重报告，因其发生率较低易被掩盖或忽视，但其导致后果较为严重，会存在给患者造成伤害的风险，因此临床需综合考虑，警惕非预期报告和严重报告。

3.2 性别与年龄 韦忠娜等研究报道[7]，性别因素对ADRs 发生率无显著影响，本研究结果与该研究报道结果一致。潘骊等研究报道[8]，ADRs 发生率可能随年龄增长而增加，60 岁以上老年人群中的发生率较高，发生原因可能是老年人肝药酶活性下降导致药物代谢能力降低，肾功能减退影响药物排泄，从而使药物消除延缓血药浓度增高。此外，老年患者血浆白蛋白较低，血中游离药物浓度偏高，用药依从性较差，易伴随冠心病、慢性疼痛等疾病需长期联合用药，均易导致ADRs 发生。

3.3 给药途径与ADR 发生时间 NSAIDs 口服给药具有服用方便、无创伤等特点，尤其近年来临床诊疗中尽可能遵循“能口服不注射”原则而作为首选制剂广泛使用[9]，药物经过口服吸收，短时间内就会损伤胃黏膜上皮细胞超微结构并逐渐扩大导致一系列ADRs。静脉给药作为一种有创给药途径直接进入血液，受内毒素、输液pH 等多因素影响ADRs 发生率较高。与口服、静脉给药相比，局部给药等途径ADRs 较少，可能与局部渗透进入体内的药量相对较少有关[10]。对于ADRs 发生时间，当天发生率高达61.0%，说明用药后ADRs 发生较为迅速，用药当天应特别关注患者反应，一旦出现，应及时停药对症治疗。

3.4 药物品种 有研究表明，NSAIDs 致ADRs 发生与药物品种无关[7]。本研究显示，阿司匹林致ADRs发生率较高，对86 例使用阿司匹林的报告进一步分析发现，用药原因冠心病（27）、血小板病（10）、凝血障碍（9）和脑梗死（7）占61.6%；用量每日100 mg；60 岁以上患者78 例（90.7%），可能原因是阿司匹林已作为良好预防血栓形成的治疗药物，尤其长期口服小剂量阿司匹林可有效降低心肌梗死患者的复发率，已是老年患者心脑血管疾病一、二级预防的重要方式[11-12]，因此，阿司匹林ADRs 发生率主要与其在治疗老年患者冠心病、高血压、心肌梗死及预防血栓形成方面使用频率较高有关。萘酰碱酮类（尼美舒利）、吡唑酮类（安乃近）致ADRs 发生率与阿司匹林存在较大差异，可能与数据来源于被动监测的自发呈报系统，样本数量较少有关。

3.5 累及系统/器官 杨赛成等研究报道[13-15]，NSAIDs致ADRs 累及系统/器官中，胃肠系统与皮肤附件损害占比最高，胃肠系统损害超过25%，皮疹发生率仅低于抗癫痫药物和抗生素类药物。本研究433 例报告中，ADRs 累积系统及发生率与上述研究报道一致，主要集中在胃肠系统和皮肤附件系统，也可能与胃肠及皮肤附件系统损害易被医护人员观察，肝肾损伤等ADR 只有表现为生化指标异常时才易被识别。

胃肠损伤机制可能因NSAIDs 弱酸性刺激作用、环氧合酶抑制作用和白三烯诱导释放相关，进而引发胃肠道组织受损[16]；对于尿路损害、肝胆系统损害等发生率较低，但在被关注识别时已导致严重损害或出现严重症状。肾损伤可能因前列腺素合成受阻，血管收缩肾血流量减少、肾小球滤过率降低，引起缺血性肾损伤及水钠潴留等有关。除上述不良反应外，还有视觉损伤、心血管损伤等应注意监测并及时发现。临床使用中需明确患者药物过敏史、禁忌证等，为减少胃肠道、肾脏等系统损害，应叮嘱患者餐后服用，定期检查肾功能等指标，发现症状应立即停药，并给与对症治疗。

综上所述，NSAIDs 药物品种多，主要累及胃肠系统及皮肤附件系统，临床表现多样，虽多为一般表现症状可逆，但仍需警惕胃肠道、皮肤附件、肾功能等严重损害等，ADR 发生迅速，60 岁以上患者发生率较高，临床应予以重点关注，确保临床安全合理用药。