含重组胶原蛋白二类医疗器械产品注册现状、临床评价及常见问题

楚姗姗 王晓晨 杜旭 张云娟 王亚林 张梅 柴谦 山东省食品药品审评查验中心 （山东 济南 250014）

内容提要：近年来，胶原蛋白作为生物医用材料在医疗器械领域得到高度关注和迅速发展，含重组胶原蛋白类医疗器械产品不断涌现。文章介绍了含重组胶原蛋白类产品注册现状，临床评价关注点及常见问题，为注册申请人注册申报含重组胶原蛋白类产品和审评部门进行技术审评提供一定的参考。

重组胶原蛋白作为一类由基因工程技术制备的新型生物材料是近年来生物材料研究热点。由于重组胶原蛋白具有良好的生物相容性和生物活性，目前在医用材料、组织工程、食品和化妆品等多个领域广泛应用[1,2]。近几年来，我国重组胶原蛋白产业及研究进入高速发展阶段，重组胶原蛋白类产品市场不断扩大，随着该类产品的申报量急剧增加，企业在此类产品的申报中相关咨询也日益增多。《重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则》中规定重组胶原蛋白类产品应综合判定产品管理类别，但重组胶原蛋白类产品的管理类别应当不低于第二类管理[3]。本文结合含重组胶原蛋白的二类医疗器械产品在注册申报中常出现的问题及企业重点关注的临床评价路径进行了分析，以期为注册申请人和技术审评人员提供参考。

1.第二类含重组胶原蛋白类产品注册现状

根据国家药品监督管理局网站上查询结果，截止2023年9月，查询到含重组胶原蛋白类产品相关记录343条，全部为国产医疗器，注册产品分布于21个省，其中以湖南省药监局审批量居多，其次为黑龙江省和江苏省。含重组胶原蛋白类产品注册自2014年始，于2021年起申报数量急剧增加，2022年注册数量最多高达166件，目前此类产品的注册申请仍在不断增长，见图1。按照《医疗器械分类目录》目前含重组胶原蛋白二类医疗器械产品主要分为6个方面（见图2）：①皮肤创面敷料类：其用于非慢性创面的护理和覆盖，为创面愈合提供微环境；②痔疮类：用于痔疮及肛周术后创面的护理；③疤痕凝胶类：其可用于改善皮肤病理性疤痕，辅助预防皮肤病理性疤痕的形成；④口腔黏膜修复：用于预防和修复口腔黏膜炎、口腔溃疡；⑤阴道黏膜修复：其通过在阴道壁形成一种保护性凝胶膜，使阴道壁与外界细菌物理隔离，从而阻止病原微生物定植；⑥鼻腔清洗及创面保护：用于鼻腔疾病患者的鼻腔清洗，同时在创面表面形成保护层，阻隔致病性微生物及其他颗粒性过敏物质进入鼻腔，用于鼻腔黏膜等非慢性、浅表性创面及周围皮肤的护理；其中创面敷料类产品占比90%，其次为妇科凝胶类产品居多。产品注册有溶液、软膏、凝胶、海绵、纤维或敷贴等多样型式，重组胶原蛋白类型包括一般以Ⅰ型、Ⅲ型较多。

图1.重组胶原蛋白类产品年注册数量变化（n）

图2.含重组胶原蛋白产品分类

2.国内重组胶原蛋白标准化政策进展

近年来，国家药品监督管理局先后颁布多项重组胶原蛋白行业标准及政策法规文件，对规范和监管当前已经形成的行业业态的有序发展起到了重要作用。2021年3月，国家药品监督管理局和相关技术单位组织制定了《重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则》，2021年4月，国家药监局发布了《重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则》。为进一步规范重组胶原蛋白原材料的质量控制，2022年1月，YY/T 1849-2022《重组胶原蛋白》行业标准正式发布；2023年1月，YY/T 1888-2023《重组人源化胶原蛋白》行业标准正式发布，同年7月20日该标准正式实施，充分体现了国家对重组胶原蛋白原材料在医疗器械领域应用的认可，也对企业和研究机构研发相关原材料提供了指导。2023年5月国家药监局发布了《重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则》《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则》。其中《创面敷料导则》预期用途为适用于第二类医疗器械管理的重组胶原蛋白创面敷料，主要用于非慢性创面及其周围皮肤的护理，该项指导原则从监管信息、综述资料、非临床评价资料、临床评价等多个方面对按照第二类医疗器械管理的重组胶原蛋白创面敷料注册审查工作提供了方法和依据。

3.含重组胶原蛋白二类医疗器械产品临床评价关注点

3.1 免于临床评价

按照医疗器械分类目录及分类编码，结合目前已申报的含重组胶原蛋白类产品，列入免于临床评价医疗器械目录含重组胶原蛋白类产品如14子目录下以凝胶、液体、敷贴、膏状型产品等无菌形式提供的含重组胶原蛋白创面敷料类产品，该类产品通过在皮肤表面形成保护层，起到物理屏障作用，用于非慢性创面（如浅表性创面、小创口、激光/光子/果酸焕肤/微整形术后创面）及周围皮肤的护理，为创面愈合提供微环境，用于痔疮及肛周术后创面护理的14-10痔疮凝胶类产品、阻止病原微生物定植的18-01-13妇科凝胶类产品。申报产品可按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》提供相应免临床评价比对资料，以证明产品的安全有效性。

3.2 临床评价路径

对于不符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品，在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》进行境内已上市同品种产品的对比、分析、评价[4]。建议按照临床评价等同性论证技术指导原则进行临床评价的如14子目录下非无菌形式提供的创面敷料类产品或宣称用于皮炎湿疹痤疮、激素依赖性皮炎等浅表性创面的护理的或宣称预防色素沉着、预防疤痕形成等功效的14-12-02疤痕修复材料、14-16-04抗鼻腔过敏凝胶、17-10-02口腔溃疡、组织创面愈合治疗辅助材料等产品。

4.等同性论证

4.1 同品种医疗器械的选择

由于重组胶原蛋白选择基因片段的型别与序列的不同，表达体系的差异，致使获得的产物不尽相同。含重组胶原蛋白类产品采用同品种对比路径进行临床评价时，对比器械应选择与申报产品具有同一基因型、相同的表达体系的重组胶原蛋白产品，还应提供脱氧核糖核酸模板种属及所选取的胶原蛋白型别、功能氨基酸片段的选择及基因序列的设计方式、重组胶原蛋白原材料的质量控制如杂质污染物控制情况、结构表征、生物学功能等[5]。选择同品种医疗器械产品应为同类产品中安全有效性得到临床公认的产品，风险受益是否在可接受范围内，充分识别同品种医疗器械的临床使用风险，才能为申报产品的风险受益分析提供信息[6]。

4.2 同品种比对中审评关注点

4.2.1 结构组成。注册申请人需明确申报产品与同品种医疗器械的结构组成如重组胶原蛋白成分含量，成膜剂、增稠剂、保湿润滑剂、防腐剂等各组分之间的区别。关注产品的剂型状态（如凝胶、液体、敷贴、膏状等），灭菌方式，包装方式等。

4.2.2 适用范围。应结合产品及综合考虑同类产品及临床确定此类产品的适用范围。适用范围重点关注注册证载明的预期用途，同时还要考虑适应人群等信息。建议综合考虑的内容如下：①产品的适用部位对比产品预期使用部位是否一致；②临床用量、使用频次和累计时间；③与人体的接触方式；④是否无菌提供；⑤是否一次性使用、配合使用的器械或药品、对使用者要求等。

4.2.3 技术指标。申报产品与对比器械技术特征的具体对比项目，建议重点考虑以下内容（包括但不限于）需对比申报产品和同品种器械的重要性能指标，包括但不限于结构组成成分、各成分含量（如不同剂型各组成成分添加量的比例）、重组胶原蛋白终产品的鉴别、含量、黏度/黏度、及化学性能（如酸碱度、重金属）、灭菌方式等。由于重组胶原蛋白类敷料产品的特殊性，同时也要重点关注原材料的安全和控制，可根YY/T 1888-2023《重组人源化胶原蛋白》中相关要求，提供原材料的比较应包括理化项目（如外观、性状、酸碱度、渗透压等）、鉴别（氨基酸序列确认、肽段覆盖率、末端氨基酸序列、肽图、分子量）、杂质、污染物和添加剂（外源性脱氧核糖核酸残留、宿主细胞蛋白质残留量、添加剂、残余抗生素含量、残余抗生素活性）、结构表征（氨基酸异质性分析、高级结构分析）、生物学评价等方面的要求，如需要还应提供该原材料生产厂家原辅料质量控制、生产工艺和过程控制方法及最终成品的检验报告等资质证明文件、外购协议及等，以此证明原材料的等同性[7]。

4.3 同品种医疗器械临床数据的收集和分析评价

申请人可依据含重组胶原蛋白类产品的具体情形选择合适的数据来源和收集方法，可以从境内或境外公开发表的科学文献中获取同品种医疗器械临床文献数据和其他合法获得的相应数据，文献检索策略应恰当全面。检索出可能相关的文献并获取文献全文，对于已发表数据，需评估其对产品性能与安全性论证的贡献，并说明理由排除不相关文献，将具有相关性、可用性的文献纳入临床评价[8]。

临床经验数据包括已完成的临床研究及相关不良事件数据，已完成的临床研究数据往往获取难度较大，因此申请人可以选择从上市后监测报告、登记数据或者病历数据、不良事件数据库、临床相关的纠正措施的详细信息（如召回、通告）中获取的真实世界经验中获取临床经验数据[4]。针对含重组胶原蛋白类产品，注册申请人同时应关注重组胶原蛋白类产品相关不良事件发生数据，如重组胶原蛋白原材料的纯度、杂质、污染物和添加剂的控制情况，引起交叉感染、引起使用者接触部位的过敏或刺激，充分识别申报产品的相应风险，并确认其是否已得到合理控制。同时国内外的重组胶原蛋白产品上市应用的案例和数据都非常有限，重组胶原蛋白医疗器械产品在上市后可能存在一些隐藏的风险因素，如重组胶原蛋白原材料中功能杂蛋白或降解产物带来的免疫反应的风险等还有待进一步数据验证[9-11]。

完成临床文献数据收集后，下一步的工作是对文献数据的质量进行评价以及对文献报告的结果进行分析。在含重组胶原蛋白类产品临床数据分析中，应注意以下几个方面：同品重组胶原蛋白产品的安全有效性是否已得到临床公认，风险受益是否在可接受范围内；同品重组胶原蛋白产品临床使用的风险；通过临床数据确认非临床研究的剩余风险；为部分非临床研究测试结果的评价提供临床数据等[4]。

4.4 临床试验

若拟申报含重组胶原蛋白类产品具有全新的技术特性或全新的临床适用范围[12]。如：①结构组成与《免于临床评价医疗器械目录》有较大差异，引起不同的安全有效性问题；②适用范围与《免于临床评价医疗器械目录》不一致，如注册申请人宣称产品重组胶原蛋白类产品具有特定功效如可修复色素沉着、预防瘢痕增生等远期效果等。临床试验可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》，根据注册申请人宣称的申报产品适用范围开展。

5.含重组胶原蛋白类产品临床评价常见问题

5.1 免临床评价常见问题

①产品名称、适用范围与免临床目录不一致或未按照重组胶原蛋白创面敷料导则进行规范命名，如申报产品命名为“重组Ⅲ型人源胶原蛋白凝胶”，导则明确产品名称不再体现所含重组胶原蛋白的类型。②产品包含多个型号规格如产品的剂型状态（凝胶、液体、敷贴、膏状等），未对比到具体型号规格，分析差异性。③申报产品与对比产品结构组成及性能指标存在较大差异，如结构组成中成膜剂、保湿增稠剂、防腐剂等成分差距较大，提交的申报资料无法证明二者等同性。

5.2 临床评价常见问题

①含重组胶原蛋白敷料类产品在同品种比对的临床评价路径中，缺少对同品种重组胶原蛋白敷料类产品的临床数据的收集、评估和分析部分内容。②申请人选取的含重组胶原蛋白类产品收集的同品种医疗器械临床文献质量不高、证据强度不足而不符合要求，如文献中所用的重组胶原蛋白产品未明确为已上市医疗器械或观察组与对照组差异无统计学意义[12]。③提交对比器械的临床文献的适用范围与申报产品不一致或引用的对比器械相关临床文献显示对比器械的作用机制与申报产品的作用机制不一致，如用于手术缝合创面的胶原蛋白凝胶类产品是以凝胶吸收创面渗出液或向创面排出水分，使创面达到动态湿性平衡的临床护理效果与用于小创口、擦伤切割伤等在创面表面形成保护层，起物理屏障作用的重组胶原蛋白类产品作用原理不一致，故不建议作为同品种医疗器械进行比对。④相关已上市产品临床文献如临床适应范围和管理类别不符合医疗器械定义或超出第二类医疗器械范畴等。如申报产品相对于同品种产品存在适用范围放宽的情况，且文献中有报道适用范围放宽后的适用证，但由于适用范围的放宽将对产品的临床应用产生重大影响，且该差异往往难以通过非临床研究进行论证，故不作为适用范围的参考。