药物化学虚拟仿真实验教学项目建设与思考

陈 静,沈 立,程 刚,宋玉良

(浙江中医药大学药学院药物化学教研室, 杭州 310053)

虚拟仿真实验教学是实验教学与现代信息技术深度融合的产物,在很大程度上可弥补客观实验条件的不足,为学生模拟接近真实的实验环境,在提高学生实验操作技能、解决传统实验教学模式的局限性与创新人才培养目标之间的矛盾方面发挥着重要作用[1,2]。自2013年8月,教育部高等教育司印发了《关于开展国家级虚拟仿真实验教学中心建设工作的通知》,以及2017年7月,教育部印发的《关于2017-2020年开展示范性虚拟仿真实验教学项目建设的通知》以来[3,4],国家虚拟仿真实验教学项目在高校教育改革中倍受重视,并获得了较多的政策优惠和财政投入[5,6]。各高校在虚拟仿真实验中心和实验项目建设方面都展开了积极的探索与实践,以推动“虚实结合”的个性化、智能化、泛在化的实验教学新模式,支撑高等教育教学发展水平和人才培养质量的全面提高[7-10]。尤其对于高危险性、高污染和高成本的医药化学化工类相关学科,虚拟仿真实验的引入在实验教学方面发挥了越来越重要的作用[11-15]。我校以此为契机,以国家级实验教学示范中心虚拟仿真实验平台为依托,利用优势资源,加强药学类虚拟仿真实验项目的建设和应用。本文以药物化学课程中的靶向抗肿瘤药物伊马替尼的合成虚拟仿真实验为例,介绍其建设思路和思考,以期为虚拟仿真实验在其他课程中的发展和应用提供一定的指导和帮助。

1 药物化学实验教学现状

药物化学作为药学专业的核心骨干课程,是一门连接化学学科和生命科学学科的交叉课程,内容丰富,涵盖面广,同时又是一门操作性极强、风险性较大的实验性学科[16]。药物化学实验是药物化学教学的重要组成部分,在药学专业本科生的知识结构体系中具有承上启下的作用[17]。传统的药物化学实验课是以教师现场讲授并结合示教,学生再动手操作进行验证性实验为主的教学模式,存在以下问题。

1.1 学生学习积极性不高

传统药物化学实验教学的填鸭式教学方式,通常是教师在讲台上唱“独角戏”,学生在台下被动听讲。学生进行实验操作时经常只是机械性地完成任务,常不知道在做什么以及为什么要这么做。久而久之,学生仅把实验课当成一项任务,为了实验而实验。这导致多数学生无法感受到药物化学实验的乐趣,也无法体会到实验成功的喜悦,逐渐对课程失去了学习兴趣和热情。这明显违背了教学的初衷,更无法达成教师的教学目标。

1.2 实验教学学时不足

我校药学专业开设的药物化学实验为34学时,而药物化学实验课程从讲授、示教、反应过程及监控、后处理操作、产物干燥及化合物的结构验证等整个过程耗时长。对于刚开始接触药物化学实验的本科生来说,一个简单的药物合成过程,如阿司匹林的合成,也要花费6-8课时。因此在有限的课时内,学生能接触到的反应类型非常有限。而在药物合成中,一个完整的实验项目需要多步反应才能拿到最终产物,上一步的产物是下一步的反应原料,前面任何一个操作步骤的失误都可能影响后面实验的结果,甚至导致整个实验的失败。学生作为新手,对于一些相对复杂的操作、条件苛刻的反应很难一次成功,需要多次操作才能掌握各种技巧。因此,实验教学的学时不足也是影响学生熟练掌握操作步骤的重要因素。

1.3 教学内容的选择范围窄

本校的药物化学实验课设在本科学习的第四学期,学生经过了有机化学、无机化学、分析化学等基础化学实验课程的练习,具有一定的基础,但由于实验技能训练仍较少,实践动手能力有限。加之相对本科生数量,师资和教学资源非常有限,无法在线下实验课有限的学时内完成复杂的实验项目。因此,传统的线下药物化学实验课程通常选择操作简便、耗时短、试剂易得且环境友好的实验类型进行展开,为确保实验的成功率并兼顾尽可能的师生安全,涉及的范围比较窄,学生所能接触到的仪器设备、装置种类、反应类型、纯化方法及结构确证手段等都受到了很大的限制。

由此可见,仅进行线下实验教学已经与现代药物化学学科的高速发展和生产实际的距离越来越大,传统实验教学模式的局限性也与当前创新人才的培养目标之间存在矛盾。开发药物化学虚拟仿真实验,以虚补实、虚实结合地开展线上线下混合式实践教学,既是对现有课程教学内容的必要补充,也是教育教学顺应时代发展目前所能实现的重要手段之一。

2 药物化学虚拟仿真实验教学项目的特点与优势

为了令每位学生都有机会身临其境地体验高阶药物化学实验全过程,了解原料药合成的一般流程,提高学生的学习兴趣和专业认同感,培养全方位的药物化学实验技能和科研能力,为从事药物研发工作奠定基础,我校进行了靶向抗肿瘤药物伊马替尼的合成虚拟仿真实验教学项目的建设,借助虚拟仿真实验进行沉浸式教学与体验,其特点及优势如下。

2.1 教学研究对象的典型性

伊马替尼作为第一个上市的酪氨酸蛋白激酶抑制剂,不仅是在慢性白血病的治疗上取得过傲人成就,是具有里程碑意义的“重磅炸弹”式的明星小分子药物,也是《我不是药神》和《达拉斯买家俱乐部》等影视题材作品背后真实事件的创作蓝本。将伊马替尼作为教学研究对象,背景清晰透彻,学生熟悉度高,涉及的药物化学理论部分的内容典型性强。

2.2 虚拟仿真实验的实用性:解决了实验步骤多、用时长的复杂药物合成反应教学

伊马替尼的合成路线常见的有5-6种,本项目选择的典型的工业化生产合成路线共有6步反应,且每步反应的时间3-20 h不等,加上每一步反应所需的后处理纯化操作,难以在有限的课时下完成串联实践,因而无法在线下教学实验中开展。但通过虚拟仿真实验,教师可将关键操作步骤浓缩精炼,在4课时的操作中实现多步反应的串联,并结合预习、学习、训练及考核模块,有利于学生记忆、理解及应用能力的培养,并在此过程中完成过程检验。

2.3 虚拟仿真实验的先进性:确保安全的条件下实现参与者对操作复杂、危险性高的实验技巧的掌握

伊马替尼的整条反应路线涉及低温和高温的反应条件控制、无水无氧反应的标准操作等;也会接触到有毒有害、刺激性大或稳定性差的试剂,因此对学生实验动手能力的起点要求较高,需要经过系统的训练才能完成包括前后处理在内的高阶实验操作。虚拟仿真实验可以借助3D模拟的手段,在无安全风险、无需复杂特训的前提下,在规范操作规程的指引下就可使学生身临其境地进行高水平实验的探索和体验。

2.4 实验系统的先进性:解决上下游学科串联实验费用高、仪器昂贵的问题

伊马替尼的合成由于涉及的反应类型较为多样,部分试剂的购置成本较高,实验操作所需配备的仪器设备和实验装置的构建要求也比较高。同时,产物的结构确证也涉及包括高分辨质谱和核磁共振光谱等多个精密仪器,单组运行费用高,无法在有限的教学经费支持下实际开展。而虚拟仿真实验一经开发,可在线多次进行实验操作,极大降低了实验教学费用,在虚拟现实的情境下实现参与者对于上下游学科的良性互动体验。

3 药物化学虚拟仿真实验教学项目的建设思路

从教育教学和人才培养的实际需求出发,结合药物化学的基本研究思路,本虚拟仿真实验项目主要包含三个单元:伊马替尼的逆合成分析,伊马替尼的合成和纯化,伊马替尼的结构确证;十个知识点:伊马替尼的逆合成分析,羟醛缩合反应,环加成反应,改良的Ullmann反应,硝基的还原反应,酰化反应,胺的烷基化反应,伊马替尼的熔点测定,核磁共振氢谱分析和高分辨质谱分析(见图1)。

图1 虚拟仿真实验内容

关于伊马替尼原料药的合成,近年来已经发展出多条典型的合成路线。在第一单元伊马替尼的逆合成分析中,教师从伊马替尼的结构出发,采用不同的结构拆分方式为学生提供了五条不同的专利合成路线,方便学生进行逆合成路线探索。学生完成任意一条或多条路线,均认为通过此单元考核。在任意一条路线完成后,系统都会给出本条路线的专利号,以便学生课后通过专利检索,查阅全文,进一步了解伊马替尼不同的合成方法,拓宽知识面。

第二单元伊马替尼的合成和纯化中,教师在实验方案的选择上综合考虑合成砌块的选择与原子经济性、反应类型的多样化、反应设备选择的丰富性等因素,选择一条最合适的合成方法开展实验教学。所选的合成路线涵盖了大量药物化学合成中常接触的反应类型,如羟醛缩合反应、环加成反应、Ullmann反应、还原反应、缩合反应、酰化反应等。装置种类也非常丰富,除了药物化学线下实验课中常会用到的回流装置外,还有本科生不太有机会接触,但对于药物合成来说常见的无水无氧装置、高温与低温反应装置、还原反应装置等。后处理纯化方法也涉及重结晶、萃取、抽滤、柱层析等。

在第三单元伊马替尼的结构确证中,除了采取本科生线下实验常用的熔点测定方法外,教师还增加了不论从运行成本、还是时间上本科生都难以独立进行操作的核磁共振氢谱和高分辨质谱,使学生能通过虚拟仿真实验的线上学习,了解常用的化合物结构确证方法。因而本虚拟仿真实验项目在教学内容上涵盖面广,具有独特性。此外,在每个实验模块的开头部分,都会滚动播放实验室安全小知识,包括实验服和防护镜的佩戴、火灾防控、灭火器的使用方法等,提醒学生进行化学实验要特别注重的安全防护问题,传递生命第一、安全至上的理念。

通过该虚拟仿真实验课程的学习,学生不仅了解了伊马替尼的全合成路线,还熟悉和掌握了药物化学实验中的常见反应类型、实验方法、仪器使用等。该课程不仅适合药物化学课程学习中的本科生作为线下实验学习的补充,也便于其他对药物化学感兴趣的学生或准备进行药物合成实验的人群开展学习体验活动,为创新性药学人才的培养奠定基础。

4 构建以学生为中心、以任务为驱动、启发式的教学模式

在虚拟仿真实验平台上,教师一共设置了预习、学习、考核和报告4个模块。教学过程的实施坚持以学生为中心、以任务为驱动的教学模式。在教学开始前,教师将学习任务布置下去,并且让学生明确自己要完成的任务,以便在课外有充分的预习和准备时间。然后,学生可以在虚拟仿真实验平台上通过“演示模式”进行学习,自主安排时间完成实验操作考核并提交实验报告。整个实验的时间安排由学生自主进行,只需在教师规定的最后时间节点内完成实验目标即可,因此给予学生极大的自由度和自主性。同时,指导教师每天轮流值班,固定时间在线,可以随时进行线上指导,为学生答疑解惑,保证任务的顺利开展。

教师在虚拟仿真教学过程中采取启发式教学模式。在预习模块会布置一些实验相关的问题让学生提前思考,如每一步反应的机理,反应容器的选择,投料量的计算,反应温度的设置等,提示学生在实验前有目的地进行预习,以便顺利开展后续实验。在实验进行中,系统会适时弹出问题,引导和启发学生进行思考,如回流反应时,需冷凝管有液滴回流时才能开始计时;反应过程监测时会通过展示薄层层析板询问是否反应完全,可以停止反应;柱层析时,会用薄层板接层析柱上滴下的液体,并询问是否可以开始用试管收集,通过薄层层析板的展示询问是否柱层析结束……通过一个个启发式的问题,可避免学生只顾埋头盲目操作,而并没有真正理解各操作步骤的真正意义,加深学生对实验过程的理解,从而达到理想的教学效果。这个过程也培养了学生自主学习、获取知识、勤于思考的能力,提高学生的学习兴趣和发现问题、解决问题的能力。此外,学生可通过自主、反复练习虚拟仿真实验项目,熟悉掌握药物化学实验的基本流程和基本操作,并由此及彼,提高综合实验能力。在实验完成后,通过提交实验报告,重新梳理整个实验过程,进一步思考总结,巩固和升华知识的掌握程度。

基于虚拟仿真实验项目开展以任务为驱动、启发式的教学模式,使教师利用平台可以及时解决学生在实验操作过程中遇到的问题,也可以及时掌握学生的进展情况和学习效果,继而根据具体情况调整教学内容。而学生根据教师布置的学习任务开展虚拟仿真实验,在实验的过程中积极探索,不断地质疑、探求、调整和前进,也充分发挥了自己的聪明才智和学习潜能,促进了自主认知能力的发展,真正成为学习的主体,实现了教学方式由以教为中心向以学为中心的转变。

5 后续建设思考

在后续开发和建设中,教师将根据使用过程中发现的问题不断进行系统优化和内容提升。首先,不断扩充和加强线上试题库、思考题、常见问题解答等资源建设,提高线上实验开展的顺利度,使学生愿意开展虚拟仿真实验进而感到学有所获。其次,后期将进一步增加伊马替尼的活性评价模块,通过体内外实验进一步明确伊马替尼治疗慢性髓性白血病的药理作用及其作用机制,使学生能更为完整地了解药物发现过程中的关键环节,并实现上下游学科的串联。此外,考虑将该项目进行双语化建设,使得优秀的课程资源可进一步用于我校国际生的培养,提高国际生培养质量。

在完善优化课程体系建设的基础上,教师进一步加强推广力度,完善其开放式的实验教学模式,逐步、全面地向全社会开放,形成稳定、安全的开放运行模式,不断提高社会服务功能,充分发挥该实验项目的辐射示范作用,实现校内外及更广范围内的实验教学资源的共享,满足多学科、多校区和多地区的虚拟仿真实验教学的需求,为创新性药学人才的培养提供支撑。

药物化学是一门实践性很强的学科,药物化学实验更是对知识的综合和运用。药物化学实验的目的不仅是让学生熟悉某个反应,学会某个实验操作,更要着重培养学生独立分析问题、解决问题的能力以及创新能力。教师对传统的药物化学实验教学进行改革,引入虚拟仿真实验,极大地拓展了学生的学习资源和空间,优化了实验教学环境,适应了现代技术的发展,丰富了学生的学习模式,解决了线下实验教学中重要却难以开展真实实验教学的难题。通过此实验教学方法的实施,可将线下的理论讲授、实际操作、视频教学和虚拟仿真项目结合起来,形成一个更符合时代特色的线上线下混合式的药物化学实验教学体系,为培养学生的基础实践能力和自主创新能力提供有力保障。