房定亚治疗SAPHO 综合征的经验

张继超 甘叶娜 李多多 房定亚 耿成武

1.北京市平谷区中医医院药剂科，北京 101200；2.北京中医药大学东直门医院推拿疼痛科，北京 100700；3.中国中医科学院西苑医院风湿病科，北京 100091；4.北京市平谷区中医医院骨伤二科，北京 101200

SAPHO 综合征是一种累及骨关节与皮肤，以滑膜炎（synoivtis）、痤疮（acne）、脓疱疮（pustulosis）、骨肥厚（hyperostosis）、骨炎（osteitis）为主要特征，多发于中青年女性的罕见慢性炎症性疾病[1-2]。该病长期间断发作或持续静止的慢性病程特点和表现各异且多不典型的临床特点，导致大量患者常因漏诊误诊和失治误治而病情迁延，生活质量下降，因此对该病的诊断与早期介入治疗已成为当前临床工作者研究的关键[3]。其中，在临床诊断联合影像学检查的基础上应用以非甾体类抗炎药为首选或结合生物制剂进行对症干预的诊疗方案已成为目前临床上处理该病的主流模式[2]。近年来，着眼于机体功能调节以防病治病的中医药疗法，因其在减少由传统免疫药物治疗所带来的副作用和经上述系统治疗后效果不佳者方面所展现出来的效果优势，已逐渐成为临床工作者关注的重点[4]。

随着临床工作者对该病认识的深入，国内有关该病的个案报道及相关研究有所增加，但鲜见与中医药疗法相关的系列介绍。中国中医科学院西苑医院主任医师房定亚教授，是该院风湿免疫科学术带头人、全国第二批名老中医药专家学术经验继承指导老师，共发表学术论文70 余篇，撰写专著10 余部，提出了辨病辨证相结合的临床诊疗思路，清热解毒活血通痹的风湿免疫性疾病治疗法则，对该病的临床诊疗提出了一些独到的见解，笔者有幸跟随房教授学习并在跟师期间记录下了房教授的临床诊疗过程。现以房教授对一位SAPHO 综合征患者的诊疗情况为例来探讨其关于该病的临证经验，以期能给该病的临床诊疗提供新的思路和方法。

1 病因病机

SAPHO 综合征的发生原因和机制尚不明确，目前公认的病因病机假说是遗传易感个体受到某些包含痤疮丙酸杆菌感染在内的不确定因素影响所引起自身免疫异常，进而出现以血管损伤为核心的全身性炎症反应[1]。由免疫异常造成的相关细胞、因子紊乱常与局部血管、血液循环状态变化相互影响，导致炎症反应与血管损伤不断加重、血流瘀滞，进而出现机体上半部位多骨关节肿胀疼痛、活动受限，兼见皮肤部位掌趾脓疱疮或重度痤疮改变[1-2，5]。巢元方认为“痹者……其状肌肉顽厚，或疼痛”。《医林改错》记：“凡肩痛、臂痛、腰疼、腿疼，或周身疼痛，总名曰痹症。” SAPHO 综合征临床表现与古籍所记“痹证”相仿，诸多学者将其归属于“痹证”[2]。

张子和论“痹病以湿热为源，风寒为兼”[6]。《温病条辩》言“湿聚热蒸，蕴于经络，寒战热炽，骨骱烦疼”[7]；《素问吴注》记“疮则热灼之所致”，该病临床表现皆因热[8]。《景岳全书》曰“盖痹者，闭也，以血气为邪所闭，不得通行而病”[9]。《素问·调经论》道“血气不和，百病乃变化而生”[10]。叶天士述“初为气结，在经；久则血伤，入络”[11]。该病以全身血管炎症或坏死性改变为主要病理变化，房教授常用“络病”来解释该病形成的病理基础。《金匮要略心典》曰“毒者，邪气蕴结不解之谓”[12]。络病所成，乃因邪气蕴久成毒入络，以六气皆从火化，其中火热最易，故房教授认为该病的关键病机在于热毒伤络。《素问·痹论》载“痹……在于筋则屈不伸”“痹……留恋筋骨间者疼久”“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾；筋痹不已，复感于邪，内舍于肝”[13]；该病疼痛、活动不利之状皆因痹着筋骨，且有内传肝肾之势。该病属于慢性病，需长期甚至终身使用如激素、免疫抑制剂等进行治疗，而此类药物的长期服用又极易损伤脾胃，故患者还常伴有脾胃虚弱。综上所述，房教授将该病的核心病机概括为热毒伤络、肝脾肾虚，主要病位在经络筋骨，外涉肌肤、内及肝脾肾，属本虚标实。

2 治则治法

SAPHO 综合征慢性发作性的疾病特点决定了其发则急、暂则缓的病势趋向，常以“急则治标，缓则治本”作为该病的基本治疗原则。其标总归热毒瘀滞之实，其本源为肝脾肾虚。急性期以清热解毒、祛瘀通络为主，辅以调理肝肾气血之品，缓解期以益气活血、补肾柔肝为主，斟以解毒通络之品，调护脾胃贯穿始终。该病最典型的病理改变是由炎症所引起的依次累及前胸、脊柱、长骨等多骨关节部位，出现包含关节间隙变窄、骨质疏松破坏、关节周围红肿热痛、日久强直等在内的系列结构及功能异常[1-3]。关节的腔性结构和屈伸运转功能均得力于“筋”“骨”的协调舒达，二者异常必会波及关节，而关节异常也常表现于筋骨，故治疗关节疾病时常从调节“筋”“骨”状态着手。肾藏精主骨，肝藏血主筋，肾气充足则骨壮，肝气条达则筋舒，骨壮筋舒则关节功能复常，故房教授常在解毒化瘀通络、调节免疫控炎基础上兼顾肝肾，舒筋壮骨。现代药理研究发现，补益肝肾之品具有良好的增强机体免疫功能作用，急性期使用可防邪深入，缓解期使用可固本祛邪[14]。此外，房教授在临床实践中还发现，补益肝肾之品能减少由于激素、免疫抑制剂等药物使用而出现的如肝肾功能异常、骨质疏松、股骨头坏死、性腺损伤等毒副反应，同时增强它们的治疗效果。《格致余论》载“脾具坤静之德，而有乾健之运。故能使心肺之阳降，肾肝之阴升，而成天地之交泰，是为无病之人”[15]，房教授在治疗过程中尤为关注脾胃调护。清热解毒常选金银花、白花蛇舌草、蒲公英等甘寒之品，避用黄柏、苦参等苦寒之品败伤脾胃；通络除痹常选葛根、白芍、木瓜、石斛等物，以兼顾脾胃升降枢机；祛湿常选生黄芪、白术、茯苓、薏苡仁等物补益脾气，同时减少胃酸分泌，防治因长期服用激素、免疫抑制剂所致的胃溃疡；润燥常选沙参、麦冬等物以养胃阴。

皮肤生疮是SAPHO 综合征常见的临床表现，《石室秘录》论“肌肤之病，从腠理而出……皆气血不和……活其气血，则病自愈”[11]。《外科启玄》谓“凡疮疡者……经脉不通而生焉”[16]。疮乃肌肤外象，或因湿蕴、或因食积、或因寒郁、或因热盛，本乃气血失和。治疗以调和气血为要。五脏之中，唯肝既藏有形之血，又疏泄无形之气，如周血海所言“肝者，贵阴阳，统气血……握升降之枢”[17]。故房教授临床常将活血化瘀与疏肝理气之品联合使用。多选药性平和之品，以稳中求效，避免损伤正气。组方强调药量小、药味少，以顾护脾胃，通过调动脏腑经络来助运气血流通。又该病在络，故房教授尤为注重蜈蚣的应用，以其“走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之……则专善解毒，凡一切疮疡诸毒，皆能消之”[18-19]。

对于该病，房教授常采用“SAPHO 综合征”和“痹证”的中西病名联合诊断，然后再根据痹证来辨析相应的证候；尤为重视以传统中医药理论为体、现代病理药理研究为用的诊疗思路。处方用药时强调应在辨病辨证的基础上结合现代病理药理研究成果来指导用药，其中，辨病辨证是组方的基础，而病理药理是其辅佐。SAPHO 综合征属“痹证”范围，有学者据现代相关病理研究结果及临床诊疗经验提出该病属于血清类风湿因子阴性的脊柱关节病[2]。房教授在临床诊疗该病时亦常从此观点着手随病随症辨予专方专药。该病以血管炎作为核心病理改变，基本病机是热毒瘀滞，血管炎的形成主要源于免疫异常，毒瘀的化生由肝脾肾气血亏虚及湿热侵袭。考虑到该病的发病率极低，表现及病理改变与脊柱关节病相近，故房教授常以其治疗脊柱关节病的自拟方“解痉舒督汤”合以可调和气血治疗皮肤病的常用验方“三两三”作为基础方，再随患者虚实免疫状态变化加入相应药物以补虚泻实、调节免疫功能[1-3]。

3 验案举偶

患者，女，35 岁，黑龙江人。2019 年5 月12 日前往中国中医科学院西苑医院风湿病科门诊就诊。主诉：反复颈背部、双肩、双膝关节酸痛2 年。现病史：2年前患者无明显诱因出现颈背部、双肩、双膝关节酸痛，晨起明显，活动无力，转动困难，同时双下肢红热肿胀，右侧为甚，行动受限，诸症每于阴雨天加重，稍有运动则疲乏感明显。曾于外院行相关检查，考虑为“强直性脊柱炎”，予外敷膏药进行治疗，但因用药期间出现皮肤局部刺痛不适，遂停止用药，至此次就诊期间未使用其他药物。患者自述既往体弱多病，有“掌趾脓疱病”病史已10 年，经多方治疗后仍效果欠佳，期间病情持续反复，至今未愈。查体：双手皮肤无疱疹，双足见广泛脓疱疹伴明显脱屑，无破溃。颈椎后凸畸形，胸椎生理弧度存在，腰椎曲度直，骶髂关节压痛阳性、叩痛阳性，骨盆挤压试验、骨盆分离试验阳性，屈髋屈膝试验阴性，双膝关节肿胀，无压痛，局部色红，皮温略高，双上肢外展活动受限，四肢肌肉无压痛，肌力V级。舌红苔黄腻有瘀斑，脉沉细数。辅助检查：2019年1 月14 日于哈尔滨医科大学附属第一医院行相关检查：尿常规正常；风湿免疫相关抗体检测未见异常。心脏彩色超声：二、三尖瓣少量反流。颈部血管彩色多普勒超声提示：左侧椎动脉走形变异。颈椎正侧双斜位片：颈椎曲度反向，椎体边缘增生硬化，颈456 椎间隙变窄，颈5～6 椎体边缘增生硬化。胸椎正侧位片：胸椎生理弯曲。腰椎正侧位片：腰椎曲度直，腰椎椎体边缘增生硬化，腰椎间隙变窄，椎旁软组织不肿。骶髂平扫16 层螺旋CT：双侧骶髂关节髂骨面密度增高，关节面前光整，关节间隙见低小密度影。2019 年4 月13 日于黑龙江省清河林区人民医院查血常规：白细胞计数5.89×109/L、中性粒细胞比例69.0%、淋巴细胞比例22.4%、红细胞计数3.84×1012/L、血红蛋白106 g/L、红细胞压积31.4%、红细胞平均体积81.8 fL、血小板计数283×109/L、血小板分布宽度6.7 fL。2019 年5 月11 日于黑龙江省哈尔滨市通河县人民医院查超敏C反应蛋白45.23 mg/L，超敏C 反应蛋白＞10 mg/L。2019 年5 月12 日于中国中医科学院西苑医院查血常规：白细胞计数8.3×109/L、中性粒细胞计数5.06×109/L、中性粒细胞分数0.61、淋巴细胞计数1.83×109/L、淋巴细胞分数0.22、红细胞计数4.20×1012/L、血红蛋白139 g/L、血小板计数297×109/L，快速C 反应蛋白49 mg/L（参考范围：0～10 mg/L），红细胞沉降率25 mm/h。2019 年5 月13 日于中国中医科学院西苑医院查双髋及双膝关节磁共振成像提示左侧髋关节及双膝关节少量积液，天冬氨酸氨基转移酶20 U/L，丙氨酸氨基转移酶22 U/L，补体C4 0.45 g/L，补体C3 1.15 g/L，免疫球蛋白G 15.34 g/L，类风湿因子9.62 U/ml；自身抗体：抗核抗体谱阴性，HLA-B27 阴性，抗环瓜氨酸肽抗体阴性。中医诊断：痹病，气血失和、热毒湿浊内生。西医诊断：SAPHO 综合征。治疗以调补气血、清解毒邪为主，予以汤药，方药组成如下：葛根30 g、忍冬藤30 g、白芍20 g、生黄芪30 g、车前草30 g、川牛膝15 g、当归30 g、生甘草10 g、土茯苓30 g、草河车10g、苦参10 g、炒杜仲10 g，共7 剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。再于上述汤药中加入蜈蚣2 条，研粉后一同冲服。治疗期间持续服用塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，产品批号：FT1078）0.2 g，1 次/d，抗炎止痛，柳氮磺吡啶肠溶片（上海信谊天平药业有限公司，产品批号：180915）1.0 g，2 次/d，调节免疫。

二诊（2020 年5 月20 日）：下肢肿胀较前明显好转，偶有酸痛，活动幅度较前增大，运动量较前明显增加，但运动后无疲乏感，就诊当日天气虽有小雨，但并未出现关节酸痛不适，疱疹明显减少。舌红苔薄黄有瘀斑，因此次患者为线上就诊，故未进行相关体格检查。辨证同前，沿用上方，加减继服，处方如下：葛根30 g、白芍15 g、车前草30 g、川牛膝15 g、忍冬藤20 g、土茯苓20 g、浙贝母10 g、穿山甲10 g、大青叶10 g、姜黄10 g、当归20 g、生黄芪20 g、生甘草10 g、蜈蚣2 条（用法同前），共7 剂，水煎服，1 剂/d。

三诊（2020 年5 月28 日）：关节酸痛不适、活动困难明显好转，出现双足发痒，结痂、脱屑，双小腿内侧可见散在红色丘疹、斑块，上有鳞屑覆盖。舌淡红苔薄白。仍行线上诊疗，辨证同前，稍加清热解毒之药，处方如下：葛根20 g、白芍20 g、忍冬藤20 g、当归20 g、生黄芪20 g、生甘草10 g、土茯苓20 g、马齿苋30 g、浙贝母10 g、山慈菇10 g、威灵仙20 g、百合30 g、蜈蚣2 条（用法同前），共5 剂，水煎服，1 剂/d。

2020 年6 月2 日患者前往黑龙江省哈尔滨市通河县人民医院行相关检查，血常规：白细胞计数7.9×109/L、中性粒细胞计数2.83×109/L、中性粒细胞百分比53.7%、淋巴细胞百分比36.2%、淋巴细胞计数1.91×109/L、红细胞计数3.92×1012/L、血红蛋白109 g/L、血小板计数214×109/L。超敏C 反应蛋白4.33 mg/L，C反应蛋白＜10 mg/L。

按语：初诊时，患者以反复全身多大关节对称性酸痛为主症，且有掌趾脓疱病病史，经完善相关辅助检查后明确诊断为SAPHO 综合征。刻下症见：双膝关节红肿热痛明显，双足见广泛脓疱疹伴明显脱屑，属于中医痹病的范畴，结合舌脉，舌红苔黄腻有瘀斑，脉沉细数，可辨证为气血失和、热毒湿浊内生，故治疗以调补气血、清解毒邪为主，方予解痉舒督汤合三两三加减。药以葛根、忍冬藤、黄芪、当归为君药，调补气血、清解毒邪；白芍、土茯苓、川牛膝为臣药，调养气血；车前草、苦参、草河车、蜈蚣、炒杜仲为佐药，清热解毒、化瘀通络、温肾利水；生甘草为使药，调和诸药。房教授认为，SAPHO 综合征虽较常见风湿免疫类疾病的症状表现更加复杂多样，但该病仍不离风湿免疫类疾病顽固多发、伤外损内、胶结依附的基本特征。虽然此病的病因病机复杂、病位传变多样，但其演变的关键总归于气血，痹证的根本就是“闭”，反映在气血上便是“滞”，滞则毒瘀化生，欲除毒瘀当先理滞，其中具有理“滞”作用且效果最佳者便是肝，以其条达之性而可通行诸滞。因此，从肝出发，按照“酸以养肝体，甘以缓筋急，辛以理肝用”的基本原则，以酸甘辛作为全方主味[23]。酸者，白芍，因肝性刚烈，最需柔肝之法以顺之，故常重用，取其质清不腻、补而不滞之性，用之能养肝柔肝而使肝有所生、筋有所养。甘者，生甘草、生黄芪、炒杜仲、川牛膝。甘草用生者取其清热解毒之效，合以白芍，缓急止痛之用尤佳，据现代药理证实，白芍、甘草均是治疗疼痛之要药，具有抗炎镇痛、缓解痉挛、调节免疫之功[24]。生黄芪可“助气，壮筋骨，长肉，补血”（《日华子本草》），其温升之性与肝气相同，故张锡纯认为黄芪能补肝气。研究表明，白芍、黄芪均具低浓度促进和高浓度抑制的双向免疫调节作用，其中，白芍总苷与黄芪多糖二者能通过抑制病理状态下肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的产生来应对免疫亢进，因而方中常使用大剂量的白芍与黄芪以仿生物制剂阻断TNF-α，且二药产生毒副作用的风险明显小于生物制剂，具有更高的安全性[23，25-27]。炒杜仲、川牛膝皆肝肾之药也，然此处用之，并非为补益肝肾而专设，而是考虑到此病在络在血，用其可助治血[28]。由于此类患者既有气血亏虚之本，又受长期病理因素影响而存在血液瘀滞之象，因而房教授依据“瘀血不去，新血不生”（《本草汇言》）的原则使用活血补血之法以治血，将炒杜仲、川牛膝、葛根、当归合用以活血，使血活而不滞则瘀血去而新血生，同时再加入车前草以活血利水，取“血行则水行”之意，水行则关节肿胀之状可随与消却[29]。葛根、当归，均风药也，风气属肝，此药味辛，能畅达络中之气而行气活血，并能引导诸药达于络中而奏透邪外出之效[16]。忍冬藤、土茯苓，用之以清热解毒，不敢过用，故仅于方中酌情而加[8，30]。因为此类疾病具有长病程、深病位、久病势的病情状况，“邪留经络，须以搜剔动药”[18-19]。其中以虫类药效果最佳，故房教授于方中加入蜈蚣以破血消癥、搜剔止痛，然该药性走而不守，易使体内之正气妄动消耗，若于方中合以黄芪这类守而不走之品及白芍、当归等养阴滋润之品，则可缓其走窜之性，防其温燥之弊。忍冬藤、黄芪、当归、生甘草，一气一血一毒一热，前三者以1∶1∶1 的比例进行配伍，可使气血活而热毒消，则其痹结之处能随之消散，用此四药配伍来治疗内痹外疮所成之结，力专而效佳，此皆源于房教授临床常用经验方“三两三”。由于初诊阶段患者脓疱疹严重、关节肿痛明显，提示疾病处于炎症反应活动期，故房教授于方中加用草河车、苦参以增强抗炎效果，此二药对于自身免疫性疾病所致皮肤脓疱疮、疱疹效果甚佳。现代药理研究表明，草河车对痤疮丙酸杆菌、肠道杆菌、化脓性球菌等多种致病菌皆有抗菌作用，苦参可通过下调促炎因子水平来抑制免疫[31-32]。

二诊时疱疹明显减少，以关节疼痛为主要症状，原方暂去苦参、草河车。虑其久病，舌红苔薄黄有瘀斑，络脉瘀阻之象显，故继以葛根、忍冬藤、黄芪、当归为君，调补气血、清解毒邪；白芍、土茯苓、川牛膝为臣，调养气血；车前草、蜈蚣、穿山甲、姜黄、浙贝母、大青叶为佐，化瘀散结、消肿止痛；生甘草为使，调和诸药。其中，唯穿山甲一味甘品，具“和血通经、软坚散结之功”，可“除风湿痹”（《本草纲目》）；姜黄、浙贝母、大青叶皆味苦可解毒，而姜黄、浙贝母还“能入十二经脉”以“解肌节”（《本经逢原》），遂房教授于二诊时加用此四药主疗肌节，同时兼顾消疮散结。

三诊时疱疹和关节疼痛等均明显减轻，患者以皮肤瘙痒色红，多发丘疹、斑块、鳞屑为主症，舌淡红苔薄白，考虑热毒伤阴，遂原方去车前草、川牛膝，将穿山甲、姜黄、大青叶换为马齿苋、山慈菇、威灵仙、百合等清热活血、养阴生津之品。方以葛根、忍冬藤、黄芪、当归为君，调补气血、清解毒邪；白芍、土茯苓为臣，调养气血；马齿苋、山慈菇、威灵仙、百合、蜈蚣、浙贝母为佐，调节免疫、抗炎镇痛；生甘草为使，调和诸药。根据该病骨关节损害常始于肌腱、韧带附着处且有骨肥厚、骨质增生的病理特点，房教授从减轻肌腱和韧带痉挛、消除炎症着手，选择含大量秋水仙碱的山慈菇、百合、威灵仙、马齿苋以抗炎镇痛，结合方中白芍、葛根、蜈蚣以养阴舒筋[33]。

4 讨论

SAPHO 综合征是一种复杂的发病机制尚不明确的疾病，目前可选的治疗方案主要包括非甾体类抗炎药、免疫调节剂、生物制剂等，它们的现代药理研究还处于探索阶段，其中，非甾体类抗炎药可通过抑制环氧化酶活性、减少炎症介质产生来控制炎症[20]；甲氨蝶呤、环孢素A 等免疫调节剂可通过调节免疫系统功能来抑制炎症反应[21]；生物制剂能通过抑制TNF-α等免疫介质来减轻炎症反应[22]。此外，抗生素、骨代谢调节剂等也被应用于SAPHO 综合征的治疗，但是它们的疗效和机制还有待进一步研究。在免疫炎症性疾病的临床诊疗过程中，无论是依靠现代科技手段剖析疾病的西医学还是从临床表现出发认识疾病的中医学，都可能会出现无客观病理变化依据或主观不适反应表现而难以诊断，和长期靶向用药后引起耐药或病机复杂无法通过辨证施治而效果局限的情况[1-4]。对此，擅长风湿免疫性疾病诊治的房教授选择从优化临床诊疗路径出发，在继承传统中医病证结合理论体系基础上充分吸纳现代西医优秀研究成果。从中医病因病机特点和西医病理变化规律两个方面来把握疾病本质，提出了辨病为先以总括疾病纵向发展历程，随予辨证以横向了解疾病阶段变化特征，兼行辨证以掌控疾病现阶段具体状况，再结合前人方药经验与现代药理认识指导风湿免疫性疾病的诊疗模式，在长期实践过程中形成了独具特色的以专方专药疗专病专症的临证经验。

毒邪作为该病的主要病因及病理产物，是由内外之邪相互激发而形成的对机体有特殊且强烈损伤作用的致病物质，于外常与病原微生物感染相关，于内主要源于免疫系统功能紊乱，具有多变易入、隐匿难除、从热伤营、入络骨节、蚀肉伐脏、伤阴损阳的致病特点[2，12]。本文所举案例中患者关节红肿酸痛、皮肤疱疹脱屑、红细胞沉降率增快、C 反应蛋白升高等征象均是邪毒滞络之状，络者主血，既是受邪之地，又是传邪之道，其病则可殃及脏腑百骸，房教授在治疗该病时常从络病着手，提出了三条基本原则：“清中有化以祛湿瘀、清中有运以护脾胃、清中有补以顾诸脏。”“一身气血，不能相离……气血相依，循环不已。”（《不居集》）[34]方中诸药气血兼顾，非专治气，亦非专疗血，用甘味之药以补益，辛味之药以通行，甘辛之间又以通行为主，补益为辅，因通即是补，以停滞之气血通行、新生之气血充源来实现补益气血之效。所用诸药均具较免疫调节之功，有助于处理该病所表现出来的血管免疫炎症改变。房教授三次诊疗的处方选药皆以调护脾胃为先，使其生化有源。此外，方中白芍、生甘草、炒杜仲、川牛膝等药还具保护肝肾之效，对预防和减轻由塞来昔布胶囊及柳氮磺吡啶肠溶片使用而可能出现的肝、肾损害具有一定作用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。