重金属暴露与妊娠期糖尿病发病关系的研究进展

霍志慧，白 洁，邢 军

（华北理工大学附属医院妇产科，河北 唐山 063000）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一种妊娠常见的并发症，定义为妊娠期首次发现的葡萄糖耐受不良，在短期及长期内与母亲及其后代不良妊娠结局的风险增加相关。自20 世纪80 年代以来，GDM 的患病率一直在上升[1-4]。GDM 的危险因素很多，比如年龄、妊娠前超重或肥胖、糖耐量异常史、多囊卵巢综合征、糖尿病家族史、吸烟、既往不良妊娠史，如GDM 史、妊娠期高血压、生过巨大儿、多胎、胎儿死亡史等[5，6]。目前已确定环境污染物暴露可导致GDM 发病率的增加。镉（Cd）和砷（As）是两种有毒的重金属，被认为是两种内分泌干扰物，有证据表明与GDM 发病相关[7，8]。其他与GDM 发病相关的重金属还包括锑（Sb）、砣（Tl）、镍（Ni）等。本文综述了环境中重金属对GDM 发病的影响，希望能够为预防重金属污染对人体的危害提供信息，为妊娠期糖尿病防治提供新的思路。

1 重金属镉与GDM

1.1 重金属镉的来源 镉是一种普遍存在的环境污染物，对人类的健康构成威胁，镉中毒有急性、慢性中毒之分。肝脏和肾脏是体内贮存镉的两大器官，两者所含的镉约占体内镉总量的60%。镉中毒的损害包括肾脏损害[9]、心血管疾病、骨质疏松和癌症等[10]，其半衰期估计为20～30 年[11]。镉不是人体的必需元素，人体内的镉是出生后从外界环境中吸取的，主要通过食物、水和空气而进入体内蓄积下来。镉的吸收可通过多种途径。肺内镉的吸收量占总进入量的25%～40%。每天吸20 支香烟，可吸入镉2～4 μg。镉经消化道的吸收率，与镉化合物的种类、摄入量及是否共同摄入其它金属有关。例如钙、铁摄入量低时，镉吸收可明显增加，而摄入锌时，镉的吸收可被抑制。吸收入血液的镉，主要与红细胞结合。进入体内的镉主要通过肾脏经尿排出，但也有相当数量由肝脏经胆汁随粪便排出。镉还被广泛用于商业产品，包括电池、电镀钢、高级油漆和绘画染料、塑料稳定剂、有色金属和光伏器件等。镉通过采矿、工业加工、磷肥的生产和应用、矿物燃料燃烧和垃圾焚化处置通过空气使得镉的废气进入人体。研究发现食品和烟草是人群中的镉中毒的主要原因[12，13]。

1.2 重金属镉与GDM 的关系越来越多的实验和流行病学研究证明了镉在GDM 发病过程所扮演的角色。Schwartz GG 等[14]首次发现镉以剂量依赖的形式导致空腹血糖受损。研究发现体内尿镉浓度越高，患妊娠期糖尿病的风险越大[15]，表明镉可能是导致GDM 发病一个重要的环境暴露因素。在一项前瞻性研究中发现胎儿性别和母体镉水平对GDM 发病风险有显著的交互作用[16]。而镉作为一种“内分泌干扰物”，其在体内对脂肪代谢产生重要影响。Li X 等[17]研究发现，镉浓度与二十碳二烯酸、花生四烯酸/二十碳五烯酸水平呈正相关，而与硬脂酸、二十碳五烯酸、总奇链饱和脂肪酸、总n-3 多不饱和脂肪酸（PUFAs）、n-3 多不饱和脂肪酸/n-6 PUFAs 水平呈负相关，表明镉会影响脂肪代谢的变化。但是结果发现，镉暴露和GDM 风险之间的关系并不是通过FAs（循环脂肪酸）介导的。未来还需更多的高质量前瞻性研究来验证该结论。

目前，Cd 的促糖尿病作用已在动物实验研究中得到证实。研究表明[18-21]，镉具有致糖尿病作用，主要通过对机体造成不同程度的损害，包括损害胰腺β 细胞并阻碍胰岛素的分泌以及加重对肾小管功能的损害等。而其潜在的作用机制可能是通过线粒体依赖途径损害胰岛β 细胞等[22]。另外，Yi SJ 等[23]通过建立小鼠模型来观察孕期坏境镉暴露对子代不同生命阶段糖代谢的影响，结果显示孕期母体镉暴露导致小鼠青春期高血糖及成年期糖耐量受损，并在进一步的机制探究中发现镉暴露上调了青春期和成年子代肝脏糖异生关键蛋白p-CREB、PGC-1α 和G6PC的表达。因此，镉在GDM 的发生发展中发挥着重要作用，但仍需要开展机制层面的探索。

2 重金属砷与GDM

2.1 重金属砷的来源 砷是一种广泛分布的元素，存在于整个地壳的各种化合物中。分为无机砷和有机砷，无机砷占主导地位，无机砷的毒性要比有机砷大的多。国际癌症研究机构在1987 年将无机砷归类为人类致癌物质[24]。长期暴露于无机砷（iAs）与皮肤损伤、心血管疾病、癌症、代谢紊乱、内分泌系统功能障碍以及不良妊娠结局等相关[25-28]。从事金属矿石加工、燃料中砷的使用、农用杀虫剂的生产和使用、玻璃和各种医药物质的制造的工人可能会接触到高砷。然而，对于普通人群来说，接触无机砷的主要途径是饮用高砷饮用水。受砷污染的食物和颗粒物可能是一般人群暴露的其他来源[29]。世界卫生组织调查显示已发现饮用水中砷含量超过世界卫生组织标准10 μg/L 的国家包括中国、孟加拉国、阿根廷、澳大利亚、智利、匈牙利、印度、墨西哥、秘鲁和美国。

2.2 重金属砷与GDM 的关系 目前，大量研究发现重金属砷及其代谢产物与妊娠期糖尿病发病相关。研究表明通过饮用水长期暴露于高浓度砷的人群患糖尿病的风险更高[30-32]。之前的美国研究已经观察到[33]，与低水平砷暴露相关的2 型糖尿病患病率增加。在美国印第安人的前瞻性队列研究中发现[34]，较低的单甲基砷酸（MMA%）也与胰岛素抵抗的增加有关，这表明接触无机砷的代谢中间产物可能与糖尿病的发生有关。多项研究评估了孕妇血液、尿液、胎粪、头发以及指甲中砷水平与GDM 的发病关系。在加拿大的研究中发现[8，35]，血砷水平升高与GDM和IGT 之间存在显著相关性以及尿中较高的DMA（二甲基砷酸）可能是GDM 的一个风险因素。然而，在低到中等暴露水平的女性中，妊娠期糖尿病与尿总砷或尿无机砷升高没有关联[36，37]。也有研究表明[38]，孕妇胎粪中总砷水平高与妊娠期糖尿病风险增加有关。一项对中国妇女的调查发现尿As3+与GDM 呈正相关，尿As5+与GDM 呈负相关[39]。据报道[36]，头发中的砷与葡萄糖不耐受之间没有显著关联。Farzan SF等[40]评估了水中的砷和指甲中的砷与糖耐量受损和妊娠期糖尿病的风险之间的关系，发现指甲中的砷和妊娠期糖尿病之间存在显著的关联。与此同时，法国的一项研究表明[41]，暴露于水中砷≥10 μg/L 的孕妇患妊娠期糖尿病的几率更高，根据孕前体重指数分层，体重指数≥25 kg/m2的妇女也存在正相关。

动物实验研究表明[42]，砷可能引发糖尿病。给断奶的雄性C57BL/6 小鼠饮用去离子水，并添加亚砷酸盐（25/50 ppm As）连续8 周，腹膜糖耐量试验显示暴露于50 ppm 砷的小鼠的葡萄糖耐量受损，但25 ppm 的砷不影响小鼠的糖耐量。暴露在饮用水中的25 ppm 和50 ppm 可导致肝脏及其代谢物在肝脏和2 型糖尿病靶器官（包括胰腺、骨骼肌和脂肪组织）中的IAS 浓度成比例增加。体外研究支持的结果是，亚砷酸盐暴露导致胰岛素信号转导相关的胰岛素mRNA 表达减少或诱导胰腺β 细胞凋亡，随后胰岛素分泌减少。在Bonaventura MM 等[43]的一项研究中发现从怀孕第1 天到产后在饮用水中摄入50 mg/L 亚砷酸钠的怀孕大鼠在怀孕第16 天和第17 天出现葡萄糖耐量异常和胰岛素分泌减少；相反，空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR 在治疗组和对照组之间不存在差异，表明砷可能改变胰岛β 细胞功能，导致葡萄糖失衡，增加患妊娠期糖尿病的风险。

3 其他重金属与GDM 的关系

有研究评估了GDM 与其他金属暴露之间的关系，例如，同济妇幼保健队列（TMCHC）报告了锑与妊娠期糖尿病的风险呈正相关[44]。Zhang QQ 等[45]在一项PEOH 出生队列研究中发现砣与妊娠期糖尿病发病有关，该研究表明妊娠期妇女尿液中中到高度TI 暴露与妊娠期糖尿病风险升高之间存在正相关关系，在调整了潜在混杂因素后，这种关联仍然持续存在。对于其他几种金属，包括汞（Hg）、镍、钴（Co）和钒（V），没有关于它们与妊娠期糖尿病发病的潜在关系的流行病学数据，有少量研究证实了它们在2 型糖尿病和在血糖中的作用[32,46,47]。其机制可能是重金属暴露破坏了胰岛B 细胞功能，肝脏肌肉脂肪的糖酵解增加，引起机体高血糖，Tinkov AA等[48]发现重金属汞可能通过炎症和氧化应激在糖尿病的发展中发挥作用。一项来自老龄人口营养与健康（NHAPC）研究的横断面分析显示[47]，尿镍水平升高与2 型糖尿病患病率升高相关。此外，在金昌队列的横断面分析中，还观察到尿钴与高空腹血糖（High-FPG）或血糖紊乱的风险之间存在负相关[46]。在我国武汉同济医院的一项病例对照研究中发现[49]，在我国人群中，血浆钒浓度与2 型糖尿病呈负相关。因此在有关重金属暴露的检测或实验中，应该全面考虑重金属类型，通过相关流行病学调查，找出患者的病因。

4 GDM 暴露导致的妊娠期糖尿病的预防及治疗

GDM 对母亲及其后代都有严重的不良影响，早期识别高危个体，有助于采取预防和干预措施，降低GDM 和围产儿不良结局的发生风险。生活方式干预，包括饮食控制和运动管理，是GDM 预防和干预的有效和一线预防策略[50]。

4.1 饮食控制 有研究报道[51]，妊娠早期开始饮食干预，可显著降低GDM 的发生率。与GDM 相关的不健康饮食模式包括大量食用含糖量高的饮料、油炸食品、动物脂肪、糖果、薯条和披萨等；相反，健康饮食模式包括绿叶蔬菜、家禽、鱼类、地中海饮食以及坚果和膳食纤维。建议每日摄入水果100～300 g，蔬菜400～500 g、禽畜肉蛋150～200 g、脱脂奶或豆制品300 g。在此基础上根据孕妇个人喜好更换食物种类，制定每周饮食计划[52]。

4.2 运动管理 适当运动有利于消耗机体剩余热量、控制体重。孕妇是特殊人群，建议运动方式主要包括散步、骑车、健身操、瑜伽、游泳等有氧运动。在中国开展的前瞻性随机临床试验显示[53,54]，妊娠早期开始的每周3 次、每次至少30 min 的体育锻炼可使超重和肥胖孕妇GDM 风险降低45.8%。

4.3 药物治疗 推荐GDM 孕妇的妊娠期血糖控制目标为餐前FPG＜5.3 mmol/L、餐后1 h 血糖＜7.8 mmol/L 或餐后2 h 血糖＜6.7 mmol/L，避免夜间血糖＜3.3 mmol/L。如达不到以上标准，首先推荐应用胰岛素控制血糖。目前，口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在GDM 患者中应用的安全性和有效性不断得到证实，但尚缺乏确切证据。

5 总结

GDM 是常见的妊娠期并发症，对母婴产生严重的不良影响，其病因有很多，环境危险因素是GDM管理和预防中需要考虑的重要因素。本文综述了多种重金属对GDM 发病的影响，其中重金属砷、镉是近年来研究最多的两种重金属。通过调整饮食、环境管理，可降低重金属的暴露及污染的概率，从而减少GDM 的发生。环境污染已成为全球关注的问题，环境污染物对妊娠期糖尿病的具体作用机制仍需要研究去证实。期待环境污染物对妊娠期糖尿病发病的研究方面能有更大的进展，对预防及治疗妊娠期糖尿病做出贡献。