基于伏诺拉生方案根除幽门螺杆菌的研究进展

刘 涛 郑 盛 杨 涓

1.大理大学临床医学院，云南 大理 671000；2.云南省第三人民医院消化内科，云南 昆明 650011

1983 年Marshall 和Warren 发现了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），研究表明Hp 与胃癌等多种消化道疾病的发病密切相关[1]。据统计，全球Hp 感染率约50%[2]。目前我国治疗Hp 的一线方案为铋剂四联[3]。伏诺拉生（Vonoprazan，VPZ）为2015 年日本研发上市的一种钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）， 因其具有强大而持久的抑酸作用，作为质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的替代疗法在Hp 治疗选择上受到重视，日本胃肠病学会将VPZ 列入根除Hp 一线治疗药物[4]。2019 年12 月，VPZ 获批进入我国，国内将其用于Hp根除治疗的研究也越来越多，引发极大关注。

1 P-CAB vs. PPI

VPZ 为P-CAB 代表药物，可与氢钾ATP 酶可逆性结合，达到抑制胃酸分泌的作用[5]，抑酸作用强大持久且起效迅速，能将pH 维持在6 ～7 长达24 h 以上，代谢途径主要为细胞色素酶CYP3A4[6]，其药物代谢动力学和药效动力学较少受细胞色素酶CYP2C19 基因多态性的影响。PPI 能够不可逆地使氢钾ATP 酶失活从而抑制胃酸分泌，但在体内起效慢，作用持续时间较短，易受CYP2C19 基因多态性的影响，研究显示VPZ 比兰索拉唑更快速有效地抑制胃内酸度[7]。总的来说，对比PPI，VPZ 具有首剂全效及强效持久抑酸的特点，与抗生素联用时，理论上可以有效地根除胃内Hp。

2 P-CAB临床应用现状

P-CAB 主要应用于酸相关性疾病。在胃食管反流病方面，VPZ 与PPI 代表性药物兰索拉唑比较，研究认为二者的整体疗效与安全方面相似，但在重度食管炎患者的治疗上，VPZ 疗效明显高于兰索拉唑[8]；另外，VPZ 在小剂量阿司匹林相关消化性溃疡复发预防方面有效，Sugawara 等[9]观察到VPZ 对Hp 相关消化性溃疡有效，但对于特发性消化性溃疡效果不佳；也有研究对比使用VPZ 和PPI，对于使用2 种及以上抗血栓药物的缺血性心脏病患者，发生上消化道出血事件的概率相同[10]，但缺乏相关研究显示VPZ 对食管胃底静脉曲张破裂、肿瘤等原因导致的上消化道出血的疗效。

3 VPZ抗Hp疗效

日本胃肠病学会推荐根除Hp 的一线治疗方案为PPI/VPZ、阿莫西林联合克拉霉素，二线方案为PPI/VPZ、阿莫西林联合甲硝唑。本文四联方案指三联方案基础上增加铋剂，二联（双联）方案则为VPZ/PPI 联合阿莫西林的方案。FDA 批准Voquezna Triple Pak（VPZ、阿莫西林及克拉霉素三重组合）和Voquezna Dual Pak（VPZ和阿莫西林双重组合）上市，用于治疗成人Hp 感染。

3.1 含VPZ根除Hp疗法

目前基于VPZ 的疗法主要集中于二联、三联方案，基于VPZ 的铋剂四联方案及其他类型方案研究较少，因此本文将主要对目前有关含VPZ 的二联、三联方案在根除Hp 的治疗上进行总结，为探索适合我国有效的治疗方案提供参考。

3.1.1 含VPZ 二联疗法 含VPZ 二联疗法用于根除Hp 治疗的高质量研究较少，Zuberi 等[11]一项巴基斯坦的随机对照试验研究中，基于VPZ 的二联方案根除率明显高于基于PPI 的三联方案，对于Hp 感染治疗有着更强的疗效；在另外Chey 等[12]一项美国和欧洲的随机、对照、Ⅲ期试验显示，基于VPZ 的二联方案根除率仍优于基于PPI 的一线三联方案。但是Hu 等[13]发现，不同于国外研究结果，在中国进行的一项单中心、前瞻性、随机临床试验显示，未接受过治疗的Hp 感染患者随机接受低剂量或高剂量阿莫西林联合VPZ 治疗 7 d 或10 d 疗程，并没有取得令人满意的疗效。因此，基于VPZ 的二联疗法，是否适用于我国人群存在争议，剂量选择及疗程上仍待进一步研究。

3.1.2 含VPZ 三联疗法 一项大样本的观察性研究显示，经验性质子泵抑制剂治疗组和VPZ 治疗组的根除率分别为86.3%和97.4%，表明基于VPZ 三联疗法根除Hp 是有效的[14]。在Sue 等[15]另外一项多中心、前瞻性、随机试验中，VPZ、阿莫西林及克拉霉素三联疗法和PPI、阿莫西林及克拉霉素三联疗法方案之间无显著差异，但根除率均低于90%。Ozaki等[16]一项前瞻性非随机开放性多中心真实世界研究中，1688 名患者接受VPZ 三联方案治疗，初次根除成功率达90.8%，明显高于基于二代PPI 的三联疗法。Ang 等[17]随机对照研究显示，在一线治疗Hp 方案中，选择VPZ 或PPI 的三联疗法疗效相当（96.3%vs.94.0%）；Bunchorntavakul 等[18]一项随机临床试验显示，7 d 疗程的VPZ 三联方案与14 d 疗程PPI 三联方案疗效相当。王先令等[19]发现，对比国内主流标准四联14 d 疗法，VPZ 联合阿莫西林和克拉霉素的7 d 疗法根除率相当，疗效确切。总体来说，多项研究均显示含VPZ 三联疗法与传统一线抗Hp治疗方案疗效相当或更优。

3.1.3 含VPZ 根除Hp 治疗（二联vs.三联） 前文提到的美国和欧洲的一项随机Ⅲ期临床研究，基于VPZ 根除Hp 治疗二联方案与三联方案的对比研究，发现含VPZ 二联与三联方案根除率未达到90%。在日本Furuta 等[20]一项回顾性研究中，二联疗法的根除率并不低于三联疗法（92.9%vs.91.9%，P> 0.05）；另外，在日本Gotoda 等[21]的一项队列研究中，VPZ联合阿莫西林双联疗法根除成功率不劣于VPZ 联合阿莫西林及克拉霉素三联疗法；这两项日本研究均显示，基于VPZ 根除Hp 治疗的二联方案与三联方案疗效相当，这可为减少抗生素使用提供理论依据。荟萃分析显示VPZ 联合阿莫西林疗法与基于VPZ 三联疗法差异无统计学意义，VPZ 联合阿莫西林双联疗法在Hp 感染的一线治疗中显示出可接受的疗效并且可避免不必要的抗生素使用[22]。

3.2 含VPZ疗法用于根除Hp失败的补救治疗

关于含VPZ 的二线方案及三线方案研究中，在一项前瞻性、随机试验研究[23]中，作为根除Hp 的三线治疗方案，VPZ、阿莫西林和西他沙星三联疗法比质子泵抑制剂、阿莫西林和西他沙星的三联疗法更有效。值得一提的是，有学者[24]提出“简化补救疗法”，在这项真实世界的回顾性研究中，对初次根除失败的患者，给予VPZ（20 mg/d 或40 mg/d）和阿莫西林（3000 mg/d）14 d 作为补救治疗，取得了较好的根除率。

3.3 VPZ对耐药菌株疗效

抗生素是否耐药是根除Hp 成功与否的重要原因，但目前基于敏感抗生素根除Hp 面临诸多困难，难以实现。国外关于VPZ 的多项临床研究显示，VPZ 在对耐药菌株疗效上，依然表现优异。日本一项研究比较了VPZ 联合阿莫西林及克拉霉素的三联方案对克拉霉素耐药及敏感患者影响[25]，结果显示克拉霉素敏感患者的根除率为91.6%，而耐药患者为89.4%，这表明VPZ 对克拉霉素耐药患者仍然有效。

3.4 对青霉素过敏患者的疗效

在根除Hp 治疗过程中，因为抗生素的使用，需要关注患者是否青霉素过敏。研究发现，在对青霉素过敏的患者中，VPZ、克拉霉素和甲硝唑的方案提高了根除Hp 的根除率[26]，但尚缺乏更多应用于对青霉素过敏的Hp 感染患者的研究证据。

4 VPZ的安全性评价

关于VPZ 的安全性，最初P-CAB 因为严重肝毒性而研发终止，与之前发现的咪唑-吡啶化合物衍生的P-CAB 不同，VPZ 的肝毒性较低[27]，腹泻与便秘是其常见的不良反应。迄今为止尚未报道过与使用该药物相关危及生命的严重不良事件。在一项meta 分析[28]中，对比基于PPI 的三联疗法，患者对基于VPZ 的三联疗法有更好的耐受性。由于VPZ的药物研究主要在国外进行，人群及地域之间差异可能带来安全性的差异，国内关于VPZ 用于Hp 的治疗研究相对较少且存在一定争议。

5 总结与展望

根据我国Hp 抗生素耐药数据[29]，克拉霉素、左氧氟沙星耐药率高，目前阿莫西林耐药率较低，而阿莫西林根除Hp 依赖充分的抑酸，这为新型抑酸药VPZ 用于根除Hp 治疗提供依据。马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨Hp 处理共识报告发布[30]，明确提到P-CAB 和抗生素组成方案在一线和二线Hp 治疗中不劣于基于PPI 的三联方案。国外关于VPZ 的研究较多，基本显示出良好的根除效果及安全性，但不同国家地区的根除效果存在一定差异性，部分地区的根除率低于90%甚至80%。我国最新Hp 治疗指南提出大剂量二联疗法及VPZ 的应用，大剂量二联疗法即为双倍剂量PPI 和阿莫西林每日3000 mg 组成的方案，以高剂量和高频率为特征，二联疗法重新受到临床医生重视。基于目前二联方案的研究趋势，VPZ 联合阿莫西林疗法也可能表现出极大的潜力，期待更多的研究进一步明确在给药剂量、频次及疗程方面最优化的方案。