中医药治疗结直肠癌术后复发转移的相关作用机制研究进展

彭永焕 黄学宽 周德奇 唐 睿 肖国航

1.重庆医科大学，重庆 400016；2.重庆市北碚区中医院，重庆 400700；3.广州中医药大学，广东 广州 510006

据《2020 年癌症统计报告》显示全球结直肠癌的发病率和病死率一直居高不下[1]，近年来我国结直肠癌患者的发病率和病死率也在持续增长中[2]。多数结直肠癌患者首次确诊时已为中末期发展阶段，丧失了切除病灶的根治时机。且相关临床研究显示，根治术后容易发生复发转移，且已成为结直肠癌患者病死的根本原因[3-5]。术后联合放化疗的患者发生复发和转移的案例也不少，同时也会出现难以避免的毒副作用，这些阻碍了患者的远期治疗[6]。因此，提高结直肠癌临床疗效的关键在于减少患者复发和/或转移的发生。而西医干预结直肠癌的方式主要有根治术、化疗、放疗、靶向等治疗手段，这些均针对已经形成的局部肿瘤，在短期内可取得快速的疗效，但相关不良反应、根治术后肿瘤仍容易发生复发转移等威胁到患者的生存期。此时多学科的综合治疗尤为重要，而中医药在治疗结直肠恶性肿瘤的疗效有目共睹，为了提高晚期结直肠癌的临床疗效，研究中医药治疗结直肠癌的相关作用机制有一定的意义。

1 中医学对结直肠癌的认识

“肠癌”在中国古代典籍中并无记载，但根据其典型临床症状，可以归属于“肠蕈、肠风、肠积、脏毒、积聚”等病证范畴中，如《外科正宗·脏毒论》中原文提到“脏毒乃湿热相火内灼肺经而成，又有生平性情暴急，纵食膏粱，或兼补术，蕴毒结于脏腑，火热流注肛门，结而为肿”；《外科大成·锁肛痔》曰：“肛门内外，如竹节锁紧，形如海蜇，里急后重，便粪细而带扁，时流臭水，此无治法。”在病机方面多强调邪正关系，并注重整体观念。故结直肠癌的病机为本虚标实，本是正气亏虚，标为痰浊、瘀血相互交绞结成癌毒，其中正气亏虚是核心病机。张钦畅等[7]认为结直肠癌转移的核心病机是“湿热瘀毒，脾气亏虚”。部分研究认为在治疗结直肠癌术后的患者时，应以益气健脾为主，活血化瘀、清热解毒为辅，以做到标本兼施[6，8-9]。因结直肠癌患者术后正气更虚，瘀毒始终残留在体内，故易发生复发及转移，可以认为气虚瘀毒是结直肠癌术后发生复发转移的基本病机。提到“转移”这个动词，在两千多年前的《灵枢·百病始生》中就有相关记载：“是故虚邪之中人也，留而不去，传舍于经，传舍于肠胃之外，息而成积，邪气淫泱，不可胜论”，其中的“传舍”即现代医学的“转移”。在中医学理论中，关于结直肠癌的复发、转移的因素主要是虚实夹杂，先是人体脏腑正气虚弱，其次癌毒、痰浊、瘀血、郁滞等病理产物混杂乘虚而入，疾病发生进展。可见肠癌发生复发、转移之病机是由多种因素混杂而形成的，而不是单纯的虚症或实证。

2 结直肠癌术后复发转移的中医相关作用机制

2.1 气虚

早在《黄帝内经》中就有记载：“邪之所凑，其气必虚”“壮人无积，虚人有之”，后李中梓在其书《医宗必读》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。可见正虚邪实是疾病发生发展的最根本原因。癌毒病机理论[10]中认为结直肠癌发生转移的原因是：在脾气亏虚的基础上，原发部位形成的癌毒与湿、热、瘀等病理因素兼夹、搏结，形成湿毒、瘀毒、热毒等复合病邪流窜至远端人体虚弱之处形成肿瘤转移灶。癌症患者体内的正气无时无刻不在与作为毒邪的癌瘤做斗争，慢慢地消耗并达到损伤机体正气的目的，加上经历肿瘤切除术、化学治疗、放射治疗等进一步损伤正气，正气更加亏虚。在中华民族的固有文化中，具有生化、承载、受纳等作用的土地是世间万物之根源，而中医学根据取象比类把脾胃与土对应起来，由此可见脾胃之重要性。结合英国学者PAGET[11]提出的“种子-土壤”学说——机体内存在适宜肿瘤细胞生长的微环境是癌细胞转移到远处器官的必要条件。可见脾土气虚是肿瘤发生发展的必要条件。李宝石等[12]也认为脾虚是肿瘤复发转移微环境中最主要的因素。王家伟等[13-14]认为患者长期与病邪作斗争，导致正气亏虚，为癌毒的聚集埋下了伏笔，正不胜邪使得肿瘤发生扩散和转移。邹建华等[15]提出结直肠癌患者脾胃的亏虚是发生肺、肝转移的源头，正如仲景提出的“四季脾旺不受邪”，故临床从脾论治结直肠癌，使得气血生化有源，先安未受邪之地，可预防或降低相应的复发和转移率。另有研究提示[16]，补气健脾类中药可明显改善结直肠癌术后患者的免疫功能及生活质量。

2.2 阳虚

“阳化气，阴成形”出自《黄帝内经》，经典的描述了癌瘤的形成原因之一；“积聚”首次记载于《灵枢·五变》中：“人之善肠中积聚者……皮肤薄而不泽，肉不坚而淖泽。如此，则肠胃弱，恶则邪气留止，积聚乃伤”。而巢元方在《诸病源候论》中强调，由寒气在内所生也，为“积聚者”。阳气不足导致机体的运化功能减退，使得相对过剩的痰浊、瘀血、湿毒等病理产物日久杂合而成积聚。临床经过久病、失治、误治或放化疗、手术等治疗后的患者，阳气有所耗伤，马云飞等[17]提出肿瘤患者正虚邪实并存，重申了阳气亏虚的重要性，机体阳虚导致阴寒内盛、痰瘀互结加重。黄金昶教授在《肿瘤专科二十年心得》中提到关于恶性肿瘤的转移：当出现全身多处转移者多为阳虚、元气不足。后陈惠惠等[18]研究表明恶性肿瘤具备阴寒之性，亦具备阳动之性，故临床重视固护阳气对于治疗结直肠癌尤其关键。田栩榕等[19]基于《黄帝内经》积聚理论“积之始生，得寒乃生”，提出阳虚寒凝是大部分肿瘤的基本病机，应以温阳法为基本治则。

2.3 蓄毒不流

《华氏中藏经》一书传说为华佗所著，该书中最早对于“蓄毒不流”与肿瘤的关系的描述是：癌肿的发生根本是脏腑的蓄毒不流，加上气郁血滞痰凝日久而成，即气滞、瘀血、痰湿等杂合蓄于五脏六腑，导致机体发病。针对恶性肿瘤，中医强调“毒发五脏，毒根深茂藏”，癌瘤为蓄毒留著所致，认为癌的本质是毒发五脏，本虚标实。周仲瑛教授提出癌瘤是由内外多种致病因素乘虚进入机体后蓄留不去，待人体正气亏虚时伺机发病，其毒性十分强烈，一旦发病则病情危重、病程缠绵难愈[20]。其主要具有深伏体内、潜而不动、过时而发且来势凶猛的临床特点，在正邪势均力敌时，二者尚难以交织，故而邪毒深伏体内[21]。

2.3.1 痰湿 在《沈氏尊生书》的重要组成部分《杂病源流犀烛》中沈金鳌曰：“痰之为物，流动不测，故其为害，上致巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有”。如丹溪言：“痰之为物，随气升降，无处不到”，中国国医大师周岱翰亦认为“痰”是肿瘤发生发展的重要病理因素。现代学者韩惠杰等[22]提出痰可带动伏毒循经流窜至全身，进而发生侵袭转移。又有学者[15]提出中晚期结直肠癌脾虚的病机特点直接导致痰湿内生，之后随气机运动流窜全身，最易发生淋巴结转移。孙满强等[23]提出癌细胞之所以发生和转移，是因为其体内存在一个适合肿瘤生长繁殖的环境，即“肿瘤微环境”，中医学认为它形成的根本原因在于人体内长期的痰浊互结，故可以称之为“痰环境”。痰浊内生进一步加重正气耗损，二者相互作用可以促使肠癌病患的病情恶化。

2.3.2 瘀血 “瘀血留滞作癥”是张介宾在《景岳全书》中关于瘀血日久成癥瘕的经典描述，可见瘀血是肿瘤形成与复发的基础，具有易阻滞气机、影响血脉运行等特点而诱导肿瘤的转移[21]。医学博士林丽珠亦强调了“瘀毒”在肠癌患者中发病的重要性[24]；血能载气，气能行血，瘀血内阻易发生气机郁滞，气滞可加重瘀血，气滞也可致津失输布导致痰浊内蕴，而痰邪易携带瘀血随气全身流窜，稽留增殖，最终停留在结直肠癌患者极虚之处形成转移灶。周利红等[25]研究表明肿瘤的血管新生与结直肠癌血瘀证密切相关。

2.3.3 气滞 对于情志的描述可见于《黄帝内经》素问篇：“怒则气上，喜则气缓，悲则气消……思则气结”，说明气机的升降出入与人体的喜怒哀乐息息相关。该书中又描述道：“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐，情志太过不及均会耗伤五脏六腑的正气，正如“喜伤心、怒伤肝、悲伤肺、恐伤肾”。七情内伤、气机不畅的后果是机体脏腑功能的失调，如气机失调，血脉运行不畅，气滞血瘀，痰浊内生，诸如此类均可促使癌瘤发生复发和转移。闻晓琳等[26]提出肿瘤的发生以气机郁滞为先导，即“病始于无形之气，继成为有形之质”。情志失调不仅会减弱免疫细胞发挥保卫机体的能力，更是促使“自己人”—正常细胞转变为“异类”—恶性肿瘤细胞，为了它的增殖与生长，不断打击机体的免疫系统[27]。Zhao 等[28]研究证明长期的情志失调会导致肿瘤的发生。

2.4 内生癌毒

此处的癌毒特指体内产生的致癌物质，而不是六淫、七情、劳伤等致病因素。对于癌毒的特性，周老在“癌毒学说”中描述癌毒具有隐匿性、增生性、浸润性、流注性、顽固性、易伤正气等特性。上个世纪有学者认为，癌毒主要在体内产生，并非外邪，是一种人类难以战胜的特殊毒邪，各种病理产物与内生癌毒相结合，日久导致肿瘤生成[29]。魏吉红等[30]认为癌毒深伏体内，与人体五脏六腑抢夺气血津液以自养，使得正气日渐亏虚；最后难以控制癌毒，癌毒乘虚循经络流注，可形成骨、肝、脑等部位的转移癌。孙秉严在《孙秉严40 年治癌经验集》中也提到：只有体内气血痰食等的聚结，没有致癌的“毒”（癌毒），是不会患癌的；体内已形成的有形之物是癌毒赖以生存的重要物质基础，一旦其存活下来就会慢慢发展壮大起来，等待机体的抗邪能力不足以击败外邪时，癌症随之发生[31]。

现代学者提出“肿瘤微环境、激活旁路血管生成通路及免疫抑制”是癌细胞发生复发、转移的重要条件[32]。此外程海波等[33]提出，炎性微环境、酸性微环境、缺氧微环境、免疫微环境、外泌体非编码RNA等与肿瘤的复发和转移密切相关，其中热邪与炎性微环境、痰湿与酸性微环境、血瘀与缺氧微环境、癌毒与外泌体非编码RNA、正虚与免疫微环境的形成有关。说明气虚、癌毒、气滞、血瘀、痰湿与肿瘤的微环境息息相关，既是病理产物，又是致病因素。

3 小结及展望

晚期结直肠癌患者发生复发转移主要与气、阳两虚、蓄毒不流（痰瘀、气郁等）、内生癌毒等因素密切相关，它们既是病理因素，又是致病因素，且贯穿于结直肠癌发生、发展的始末。中西医的联合治疗晚期结直肠癌可以明显减轻化疗及靶向治疗等的毒副作用，保护消化系统、免疫系统、骨髓造血功能，为患者下一步的治疗提供保障。为患者全程治疗保驾护航，对于提高患者生存质量、延长患者生存期具有重大的贡献。希望本文为今后研究结直肠恶性肿瘤的复发和转移提供一些科学而完善的理论依据。