多模态超声在鉴别甲状腺结节良恶性中的应用价值

韩德笑 刘菲菲 吴 萌 崔广和

滨州医学院附属医院超声医学科，山东 滨州 256600

目前，随着超声高频探头的发展以及各种检查技术水平的提高，甲状腺结节的检出率也逐渐增加[1]。其中，甲状腺恶性结节多以乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）为主，占75%～85%，而良性结节多以结节性甲状腺肿（nodular goiter，NG）为主[2]。二维超声常因两者灰度特征重叠和诊断结果依赖操作者经验而难以鉴别[3- 4]。甲状腺乳头状癌是甲状腺恶性肿瘤中最常见的一种，自2000 年至今其发病率迅速上升。据统计，甲状腺癌发病率已上升为女性恶性肿瘤发病率第5 位[5]，其中PTC 占80%以上[6]。虽然PTC 的临床过程发展缓慢，但是若不及时做出临床治疗，后期会有转移的风险，严重影响患者生命健康。因此，早期准确鉴别甲状腺结节的良恶性显得尤为重要。现阶段，超声检查已成为甲状腺疾病的首选重要检查方法。但是普通的灰阶成像及彩色多普勒成像虽能简单、快捷地通过结节的边缘、边界以及内部回声等特征区分结节良恶性，但是单纯应用二维超声联合彩色多普勒超声成像有一定的局限性，如遇到弥漫性甲状腺疾病如桥本氏甲状腺炎、亚急性甲状腺炎等，会造成超声图像的特征重叠，使得诊断效能不足[4]。因此，现已开展了多种检查新技术（弹性成像、超声造影、人工智能）辅助诊断，形成了比较完善的多模态超声检查体系。本文将从各种超声检查新技术对于甲状腺结节良恶性诊断的价值做出归纳总结。

1 甲状腺超声弹性成像技术对鉴别甲状腺结节良恶性的价值

超声弹性成像技术是通过分析甲状腺内肿块的硬度变化，从而辅助判断肿块的良恶性。临床上常用的成像技术主要包括压迫式弹性成像和剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）。目前，超声弹性成像技术在临床上已得到广泛应用，如乳腺、肝脏和淋巴结等[7-10]。有研究表明应用压迫式弹性成像鉴别甲状腺结节的灵敏度及特异度均为90%以上[11]。但是，该技术受操作者主观影响较大，对于位置比较深、体积比较小的结节无法进行准确测量，因此临床上常用SWE 进行甲状腺肿物的辅助诊断。

就目前研究现状来看，已经有不少学者对SWE应用到甲状腺肿物良恶性的鉴别做出了研究。赵彤等[12]研究发现二维超声联合SWE 可以降低TIRADS4 类结节的细针穿刺抽吸活组织检查率（fineneedle aspiration biopsy，FNAB），诊断效能也大幅提高，减少了一些不必要的损伤。并且发现SWVmax为3.53 m/s（E=37.3 kPa）是鉴别TI-RADS4 类甲状腺结节良恶性的最佳临界值。

2 甲状腺超声造影技术对鉴别甲状腺结节良恶性的价值

超声造影技术是对患者静脉输注造影剂后，通过观察甲状腺内目标结节的造影剂充盈情况，以此反映结节内微血流灌注，从而辅助判断甲状腺结节的良恶性[13]。目前，临床上常用的超声造影剂为Sonovue，它是一种纯血池造影剂，不会渗透到血管外间隙，因此可以更好地反映出肿物的一般形态特点及血流灌注。

近年来，超声造影判断甲状腺结节良恶性的研究已受到广泛关注，该技术对甲状腺恶性结节的增强模式和特点已得到认可。既往研究认为，良性结节多以等增强为主，恶性结节以低增强为主[14-15]。ZHANG 等[16]研究发现低增强可以作为结节良恶性较好的鉴别指标，诊断结节良恶性的准确度约达89%。有研究[17-18]通过对甲状腺结节进行超声造影检查，发现甲状腺恶性结节强化特点不一，多以低增强为主；而良性结节多为弥漫性增强、等增强。并且通过造影定量分析结节实性部分的峰值强度（peak intensity of solid part of nodule，PIM）、周边甲状腺组织峰值强度（peak intensity of peripheral thyroid tissue，PIT）以及两者的比值（PIM/PIT）得出PIM/PIT以0.872 为临界点鉴别甲状腺结节良恶性时，其敏感性为79.2%，特异性为91.3%，说明PIM/PIT能更好地鉴别甲状腺结节良恶性。虽然不少学者认为，低增强、不均匀增强以及早消退是甲状腺结节恶性征象的灌注特点，但区分良恶性结节仍存在一定的重叠区域[19]。

3 甲状腺超声人工智能（artificial intelligence，AI）等方法对鉴别甲状腺结节良恶性的价值

基于大数据的多模态人工智能是一种诊断新技术，是指从标准医疗图像中高通量的提取和挖掘图像定量特征，用于临床决策支持系统以提升诊断、预后和预测的准确性[20-25]。人工智能模型的建立一般包括图像采集、图像分割、特征提取与选择以及模型构建与验证。不同程序算法的应用对于构建模型的实用效能有着很大的区别。智能模型的建立包括两种学习模式：监督学习和非监督学习[26]，其中，监督学习在医学应用中更为常见，根据其本质又可分为卷积神经网络组（convolutional neural network，CNN）和非神经网络组（包括随机森林、支持向量机等）[27]。

目前，基于对不同算法建立起的诊断模型的差异，不少学者通过对不同算法建立起的模型进行比较，以得到诊断效能更高的鉴别模型，建立起完善的计算机辅助诊断系统。根据一些研究发现，对于超声图像深度学习的人工智能方法准确度较高（可以达到85%～90%）[28]，PENG 等[29]通过对18 049 张甲状腺结节图像深度学习建立人工智能模型，并将此模型与低年资超声科医师（1 ～3 年）和高年资（>8 年）超声科医师作比较得出结论：基于CNN 算法的鉴别模型是最佳的。此外，此模型辅助超声医生准确诊断恶性结节的效能也有所增加，大幅度减少了FNAB，减轻了穿刺给患者带来的痛苦。此研究的优势在于学者应用了大量的甲状腺图片建立数据集，极大程度上满足了模型构建的数量要求，提高了模型鉴别肿物的质量。并且通过智能模型与高低年资医生的诊断效能作比较，肯定了人工智能鉴别肿物的应用价值。但是基于CNN 算法的鉴别模型是否是智能模型建立的最优算法，目前无从得知，为了弥补这方面缺陷，PARK 等[30]学者通过基于CNN 算法的鉴别模型、基于随机向量机（support vector machine，SVM） 算法的鉴别模型以及高年资（5～20年）医师和低年资（1 ～2 年）医师对4919 个甲状腺结节分别建立模型，该研究发现，CNN 模式的智能模型优于SVM 模式的智能模型，其敏感性、特异性以及准确性分别为91.0%，80.8%以及86.0%。除此之外，分别用CNN 和SVM 辅助诊断医师鉴别肿物，发现CNN 辅助超声医师鉴别肿物的能力高于SVM 的辅助能力。但是此研究也存在一定的局限性，首先，建立模型所用数据集的数量没有PENG 等数量多，鉴别模型的诊断价值缺乏一定的说服力。其次，该研究中恶性结节所占比例较大，且大多数为PTC，这可能是此研究的主要局限性。但目前大多数研究仅对单一算法所建立的模型进行比较，缺乏多种算法相互结合建立模型进行分析，此方面还有待进一步探索。除此之外，大量针对鉴别甲状腺结节的AI 研究仅仅局限于超声图像或者细胞病理学水平，仅有小部分学者通过人工智能分析甲状腺内蛋白质分子标记物区分甲状腺结节良恶性。SUN 等[31]通过对甲状腺内蛋白质中19 种生物标记物分析并建立AI模型，此模型对甲状腺恶性结节分类的准确性超过了91%，实现了分子水平模型的建立。尽管如此，直接对于甲状腺超声图像的深度学习模型同样也有不足之处，通过深度学习获得的人工智能模型需要大量的样本测试集以提高模型诊断的准确性，如果样本量过小，会使模型产生过拟合现象，导致模型准确性下降[32-33]。虽然近年来，我国甲状腺癌的发病率有所上升，如此高的发病率可以满足研究的样本需求，但是通过人工或者半自动分割图像同样增加了工作量，而全自动分割图像的可重复性较差且模型的准确性会下降。因此由专家进行的手动分割仍然是采用的主要方法[34-35]。鉴于这种情况，不少学者正在逐步研究超声图像的迁移学习模型。

迁移学习是深度学习模型的一种非常流行的技术。它使用预训练的神经网络在感兴趣的特定目标任务上进一步训练，只需要比预训练数据集更少的样本量。这样避免产生因缺少高质量的训练样本导致的模型过拟合及泛化性能差的结果。SUN 等[36]在甲状腺二维图像特征的基础上应用迁移学习的方法，获得AI 模型，然后与有丰富经验的主治医师相比，结果显示，这一方法的准确度、灵敏度和特异度均高于后者。当然，迁移学习模型不仅仅可以用于建立甲状腺鉴别模型，甚至可以通过甲状腺二维超声图像特征建立淋巴结转移的预测模型，YU 等[37]通过对1013 例患者建立了PTC 患者淋巴结转移的预测模型，该模型在主要测试集和两个独立验证集中的AUC 和ACC 较高，具有不错的预测效能。

4 结论与展望

目前，超声检查技术正在日新月异的发展。但是，传统超声检查的缺点仍是临床要解决的首要问题，包括检查医师组间及组内变异性、视野受限以及功能成像受限等问题。目前超声检查开展的各种技术的应用都不是独立存在的，它们都在各自的领域发挥着独特的优势，弥补了传统超声检查的不足，为明确超声诊断提供更加全面、准确的信息。超声弹性成像技术可以测量组织硬度，比较不同组织间形变规律，为临床辅助诊断，但是其不能反映组织内的血流情况；超声造影技术可以更好地反映组织内的血流情况，但检查范围较小，无法同时检出多个不同部位的肿块；基于超声图像的人工智能方法可以解决不同观察者之间的变异性、简单快捷地辅助临床做出诊断，但是其模型的建立费耗时力，并且对超声图像有一定的质量要求。以此，可以将各种检查技术联合应用起来，形成多模态的超声检查体系，辅助临床医师对甲状腺结节做出全面、快速、准确的诊断，避免对患者做出一些过度的有创操作，减少患者的痛苦。相信，今后会有更多的超声检查技术的创新与开发，使得多模态超声诊断体系不断完善、不断发展。