中/长链脂肪乳注射液(C8～24)致血小板减少1例

吴宗师,许晓菲

中/长链脂肪乳注射液(C8～24)为临床肠外营养支持的常见用药,能够有效满足机体脂肪酸及能量需求,中/长链脂肪乳注射液为大豆油经过注射中链甘油三酸酯、卵磷脂乳化并加用甘油制剂制成的灭菌乳状液体[1]。此药物临床应用范围较广,但也会造成不良反应,伴随中/长链脂肪乳注射液(C8～24)的临床应用频繁,引发此药物不良反应报道逐步增加[2]。现将1例中/长链脂肪乳注射液(C8～24)致血小板减少相关个案报道如下。

1 病例资料

1.1 病例摘要 患者,女,60岁,2022年2月26日因行动迟缓20年,不能言语1 d入院。家属诉患者20年前无明显诱因出现行动迟缓,表情减少,随意动作减少,诊断为“帕金森综合征”,曾服用“多巴丝肼片”抗帕金森治疗,病情逐渐加重,无法完成穿衣动作,行走等活动困难,一般生活自理困难,5年前因肢体活动困难无法行走,长期卧床,四肢逐渐挛缩屈曲,卧床期间多次出现臀部、髋部压疮,现已愈合无渗出,1 d前无明显诱因出现不能言语,理解障碍,为求进一步治疗于我院急诊治疗。既往史:有腰椎病病史,具体不详。有左膝关节骨折手术治疗史,具体不详。有左腕关节骨折病史,具体不详。否认高血压、心脏病史,否认糖尿病史,否认输血史、中毒史,否认食物、药物过敏史,未接种新型冠状病毒疫苗。入院查体:T 35 ℃,P 62 次/min,R 20 次/min,BP 126/82 mmHg,卧床,神志清楚,精神差,舌质淡,苔薄白,脉沉细。左髋部3.5 cm×2.5 cm水泡,左髂前上棘皮肤约5 cm×5 cm潮红,右髋部皮肤约10 cm×10 cm潮红,右膝盖约1.5 cm×1 cm结痂,左膝下约2 cm×1.5 cm破溃,左膝盖约1.5 cm×1.5 cm结痂,左足跟0.5 cm×0.5 cm破溃,右踝外侧0.5 cm×0.5 cm水泡。双肺呼吸音清,未闻及明显干湿性啰音,心界不大,HR 62 次/min,律不齐,心音弱,未闻及明显杂音,肝脾肋下未触及。神经系统查体:双瞳孔等大等圆,直径3 mm,对光反射灵敏,眼球活动检查不配合,鼻唇沟对称,伸舌检查不配合,颈部僵硬,四肢肌力检查不配合,四肢肌张力升高,腱反射(+),感觉检查不配合,共济运动检查不配合,病理征未引出,脑膜刺激征阴性。入院检查:随机血糖7.1 mmol/L。生化:钾2.53 mmol/L,钠125 mmol/L,氯87.0 mmol/L,葡萄糖8.00 mmol/L,血细胞分析(仪器法):白细胞4.1×109/L,中性粒细胞百分比84.50%,中性粒细胞绝对值3.45×109/L,血红蛋白139 g/L,血小板104×109/L,血气分析(套餐)(仪器法):酸碱度7.563,动脉血二氧化碳分压29.1 mmHg,动脉血氧分压177.0 mmHg,标准碳酸氢根28.8 mmol/L,标准剩余碱4.1 mmol/L,氧合指数511 mmHg。心电图:1.窦性心律;2.ST-T改变(心肌缺血,建议查心肌酶、肌钙蛋白、心脏彩超)。CT检查:(64排)头颅(扫描)CT未见异常,(64排)胸部(扫描)CT示右肺上叶炎症,右肺下叶肺大泡形成。入院诊断:(1)帕金森综合征;(2)失语查因:脑梗死急性期?(3)社区获得性肺炎;(4)心房颤动;(5)低钾血症;(6)低氯血症;(7)低钠血症;(8)压疮;(9)高胆固醇血症。

1.2 治疗过程 2022年2月26日:入院后予心电监护监测生命征、吸氧对症处理,予10%氯化钠注射液补钠、补氯处理、10%氯化钾注射液补钾对症处理,多巴丝肼片0.125 g口服每天3次抗帕金森、阿托伐他汀钙片20 mg口服每天1次调脂稳斑,防寒保暖。左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g静脉滴注抗感染。17点50分患者四肢僵硬、挛缩屈曲、活动困难、无法言语,理解障碍,吞咽困难,表情减少,全身皮肤冰凉,留置尿管固定通畅,留置胃管通畅,引流呈胃液咖啡样。予以禁食。查血常规白细胞4.0×109/L,中性粒细胞百分比88.4%,C反应蛋白(CRP)10.9 mg/L,血小板104×109/L。

2022年2月27日:因患者禁食予中/长链脂肪乳注射液(C8～24)250 ml每天1次、复方氨基酸注射液(18AA)250 ml每天1次、复方氯化钠注射液500 ml每天1次、5%葡萄糖注射液250 ml、维生素C注射液0.5 g、维生素B6注射液0.1 g补液补充能量对症处理。同时继续予左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g抗感染,法莫替丁注射液20 mg静脉滴注护胃。查总胆固醇5.93 mmol/L,三酰甘油0.45 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇2.84 mmol/L,补充诊断高胆固醇血症。

2022年2月28日:患者嗜睡状态,四肢僵硬,挛缩屈曲,活动困难,无法言语,理解障碍,吞咽困难,且患者出现发热,最高37.7 ℃,复查血常规:白细胞5.1×109/L,中性粒细胞百分比93.7%,CRP 155 mg/L,血小板50×109/L。患者CRP、中性粒细胞百分比较前升高,故抗感染方案调整为哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g每8小时1次联合左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g每天1次抗感染。

2022年3月1日:患者精神改善,问之可应,但仍有发热,最高37.9 ℃,偶有咳嗽咯痰,复查血常规:白细胞4.1×109/L,中性粒细胞百分比81.1%,CRP 182.2 mg/L,血小板已下降至25×109/L,但查体皮肤未见明显出血点。血小板较入院前进行性下降,医师考虑为左氧氟沙星氯化钠注射液导致血小板减少,遂停用。

2022年3月2日:因患者肺部感染及血小板逐渐下降,医师即请临床药学科会诊。临床药师会诊意见:根据患者用药史及查阅药品说明书及相关文献,左氧氟沙星氯化钠注射液、中/长链脂肪乳注射液(C8～24)引起的血小板减少可能性大,现左氧氟沙星氯化钠注射液已停用,建议停用中/长链脂肪乳注射液(C8～24)。也不排除感染加重引起相关性血小板减少,可在原抗感染方案基础上联合阿米卡星注射液0.6 g+0.9%氯化钠注射液250 ml每天1次静脉滴注,每次静滴1 h以上,随时根据检查结果及治疗反应调整用药方案。用药期间注意过敏反应、胃肠道反应、听力、血小板、凝血功能、肝肾功能等。

2022年3月3日:患者精神改善,问之可应答,言语含糊,体温恢复正常,36.5 ℃,咳嗽咯痰较前减少,复查血常规白细胞7.8×109/L,中性粒细胞百分比83.3%,CRP 83.8 mg/L,血小板25×109/L。医师采纳临床药师意见,停用中/长链脂肪乳注射液(C8～24),由于CRP降低且体温恢复正常继续予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染。

医师采纳临床药师意见,停用中/长链脂肪乳注射液(C8～24)后第1天复查血小板上升至44×109/L,停用后第2天复查血小板已上升,为78×109/L,停用第3天复查血小板恢复至正常,为184×109/L。患者病情好转后出院。

2 讨 论

脂肪乳为大豆加入一定量的卵磷脂乳化产生的脂肪乳制剂,其中存在一定的甘油,属于静脉应用广泛的营养药,其中中链甘油三酯相比长链甘油三酯能够更快的去除,实现氧化功能。基于此种原因,中链脂肪乳剂更适用于为患者实现机体能量供应[3-5],但此药物引发的不良反应相对严重。临床治疗过程中,医务工作者需熟知此药物的说明书,严格掌握适应证,了解该药的不良反应,并观察患者的用药情况,询问患者的病史,并全面分析患者的病情[6]。同时,由于临床应用中肿瘤及其他恶性病由于某种原因无法经过胃肠道摄取营养的患者,除补充适当的热量及人体必需脂肪酸不具备其他营养价值[7-9]。

本例患者用药前查血小板104×109/L,用药后复查血小板已下降至25×109/L,依据患者用药史及药品说明书,患者发生不良反应与用药存在时间关联性,且临床表现与中/长链脂肪乳注射液(C8～24)已知不良发应相符,停药后症状好转痊愈,故判断可能为中/长链脂肪乳注射液(C8～24)所致的不良反应,临床药师已上报药品不良反应系统。使用中/长链脂肪乳注射液(C8～24)出现的不良反应分为急性反应和迟发型反应,且常为多系统的。静脉输注很少发生急性反应,急性反应的主要表现为发热、气促、头痛、胸闷、恶心、面色涨红、呼吸困难等,症状相对较轻,出现此类症状时要立即中止输注,多数患者停药后或对症处理即可恢复痊愈。而严重者也可能发生过敏性休克和多器官衰竭,危及生命,需要及时抢救。迟发型反应包括肝脏肿大、黄疸、脾肿大、血小板减少症、白细胞减少、脂肪超载综合征等。而此次研究的病例出现血小板减少,为迟发型反应,也属于脂肪超载综合征。脂肪超载综合征包括血小板减少、发热、黄疸、贫血、低蛋白血症、肝脾肿大、出血、弥散性血管内凝血等,出现上述症状要立即停止输注。根据患者的症状及严重程度进而采取进一步治疗措施,甚至必要时输入血液或血液制品。该病例停药后3 d血小板即可恢复正常,未予输注血小板或使用升血小板药处理,恢复较快。

出现血小板减少可能为患者静脉滴注使用中/长链脂肪乳注射液(C8～24)的速度或剂量超过机体的脂肪清除能力,从而会使血液中三酰甘油水平升高,故出现脂肪超载综合征。同时,该患者具有高胆固醇血症,可能会对患者的血小板功能造成一定影响。由于患者机体高胆固醇,诱发患者出现血小板寿命缩短,其会导致黏附、聚集及释放反应增强,在进行中/长链脂肪乳注射液(C8～24)应用过程中,由于血小板膜的脂质构成造成改变,会对于膜流动性产生影响,过高的脂质损害血管内皮细胞,诱发平衡失调,超剂量应用会引发血小板减少。因此,需将滴注速度调整为250 ml静脉滴注6～8 h。同时,开始滴注速度控制在10 滴/min,随后逐步增加30 min后如患者无不适反应,滴速可调节为60 滴/min,属于相对安全的速度[10-12]。同时,胰腺炎、糖尿病、肝肾功能不全等患者应谨慎应用。应用中/长链脂肪乳注射液(C8～24)的患者应复查脂肪代谢指标,同时,应高度警惕特殊人群,如新生儿、高脂血症、用药过敏史者。依据临床报道分析发现,中/长链脂肪乳注射液(C8～24)与10%葡萄糖注射液、氨基酸注射液、注射用水等配伍后其中的溶液微粒数未产生明显变化,可适当配伍其他药品,使患者不良反应降低,实现有效营养支持疗效[13-14]。临床应用中发现,输入脂肪乳后不可避免产生高三酰甘油血症,会导致血液标本表现为乳糜状,可能会严重干扰实验室检测项目。抽取血液标本应在停用脂肪乳5～6 h后,为患者的病情判断带来一定困难[15-16]。同时,脂肪乳输入速度为每分钟1～1.5 ml,如每天输入500 ml计算,输入所需时间应为5.5 h,清除时间一般为6 h,因此,每天有11.5 h的时间都无法进行血液标本抽取,对于ICU重症患者属于不够现实的问题。同时,脂肪乳会导致患者出现肝损害情况加重,诱发患者产生肺损伤,会使其产生弥漫性血管内凝血。主要由于脂肪乳相对黏稠,导致血液高凝状态,产生微循环障碍。脂肪乳代谢产生脂肪酸,其中会引发血管内皮损伤,使其中激活系统诱发弥漫性血管内凝血[17-18]。临床报道发现,脂肪乳对于血液透析时的透析滤器滤过屏障具备一定的黏附性,并可能产生堵塞。堵塞对于透析器的效能及透析效果造成影响,针对进行血液透析的患者应用脂肪乳,发现血小板会产生进行性下降,导致凝血时间延长,患者有一定的出血倾向。停用脂肪乳其凝血时间及血小板会发生明显变化[19-20]。因此,脂肪乳会影响患者凝血功能及止血效果。脂肪乳除堵塞透析器的膜孔外,还会导致血液的黏滞性增加,使血细胞脆性提高,并加速血小板破坏,导致血小板降低。因此,不宜长时间为患者使用脂肪乳,输入脂肪乳前需要为患者进行病情综合分析,对于肝肾功能不全、老年及多脏器衰竭患者输入脂肪乳应更加慎重,其中热量补充尽量采用糖,尽可能应用最低剂量的中/长链脂肪乳注射液(C8～24),且应注意对用药患者病情的展开分析,实现个体化用药,避免产生严重后果。

综上所述,临床采用中/长链脂肪乳注射液(C8～24)进行营养供应时应严格掌握适应证,并严密观察患者的用药情况,综合分析患者的病史及病情,及时修正治疗方案,及时处理患者可能出现的意外情况。

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