天然多酚类成分缓解高尿酸血症及其机制研究进展

刘双 董红敬 陈盼盼 王晓

摘要：高尿酸血症（hyperuricemia， HUA）是一种机体中嘌呤类物质代谢紊乱导致血清中尿酸水平升高的一种代谢性疾病，严重者可导致痛风。HUA的发病机制主要包括酶活失调、尿酸转运体表达失衡、糖代谢及脂代谢紊乱、肠道稳态失衡等。许多研究报道了天然多酚对高尿酸血症和痛风具有良好的缓解作用。本文对HUA的发病机制和多酚类成分的降尿酸作用及其机制进行了总结与归纳，以期为降尿酸药物的研究与开发提供理论依据。

关键词：多酚类成分；高尿酸血症；作用机制；研究进展

中图分類号：R285   文献标志码：A   文章编号：1002-4026（2024）02-0012-08

Research progress on the mechanisms by which natural phenolic compounds alleviate hyperuricemia

Abstract∶Hyperuricemia （HUA） is a metabolic disorder caused by the physiologic disorders in purine metabolism， resulting in increased serum uric acid levels， which can lead to gout in severe cases. HUA pathogenesis primarily involves enzyme dysfunction， urate transporter expression dysregulation， glucose and lipid metabolism disorders， and intestinal homeostasis disruption. Numerous studies have reported the effectiveness of natural polyphenols in alleviating hyperuricemia and gout. This article summarizes HUA pathogenesis and the mechanisms of action of polyphenolic compounds in reducing uric acid， to provide a theoretical basis for the research and development of uric acid-lowering drugs.

Key words∶polyphenols; hyperuricemia; mechanism of action; research progress

高尿酸血症（hyperuricemia， HUA）是一种由体内嘌呤类物质代谢紊乱导致血清中尿酸水平升高的一种代谢性疾病[1-2]。近年来，我国HUA的发病率呈显著上升趋势，2015—2016年，我国成年人HUA发病率为11.1%，2018—2019年，发病率为14.0%[3]。研究表明血中尿酸水平的持续升高与糖尿病、高脂血症、慢性肾脏疾病、心血管疾病的风险增加密切相关[4]，严重者可导致痛风。痛风的主要发病机制为单钠尿酸盐（MSU）晶体在关节及其周围组织内持续沉积，引起关节疼痛[5]。目前，非甾体抗炎药、糖皮质激素、秋水仙碱、别嘌醇、非布司他等为痛风的临床常用药物，然而这些药物存在胃肠道、肾脏、心脏毒性及超敏反应等多种不良反应[6]。因此控制尿酸水平药物的研究成为目前开发重点和热点。

天然多酚类成分是一类化学结构以酚羟基为主的次生代谢产物，具有抗氧化、抗炎、免疫调节、抗过敏、抗动脉粥样硬化、抗微生物、抗血栓形成、调节血糖、心脏保护和抗肿瘤等多种药理活性[7-9]。同时，多种多酚类成分已被报道具有降尿酸的作用，本文基于国内外研究进展对高尿酸血症发病及多酚类成分的降尿酸机制进行综述，以期为降尿酸药物的研究与开发提供理论依据。

1 高尿酸血症的发病机制

1.1 酶活失调

人体内尿酸的生成涉及多种酶的参与，其主要过程如图1所示。嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）是催化形成次黄嘌呤的关键酶，PNP可以催化肌酐分解为次黄嘌呤[10]。随后，黄嘌呤氧化酶（XOD）作为机体内尿酸生成的关键酶，可将次黄嘌呤催化氧化成中间产物黄嘌呤，并进一步将黄嘌呤氧化成尿酸[11]。当XOD活性失调时，较高活性的XOD将加速催化次黄嘌呤及黄嘌呤的氧化，导致机体尿酸水平持续升高，产生高尿酸血症。

1.2 尿酸转运体表达失衡

人体内尿酸的排泄主要通过肾脏（约为2/3），少部分通过肠道（约为1/3）[12]，其中肾脏中尿酸转运体调控尿酸重吸收和分泌的动态平衡，在尿酸排泄过程中发挥着重要作用[13]。尿酸转运体主要分为尿酸重吸收转运蛋白，包括尿酸盐转运蛋白1（eecombinant urate transporter 1，URAT1）、葡萄糖转运体9（glucose transporter 9，GLUT9）、有机阴离子转运蛋白4（organic anion transporter 4，OAT4）和OAT10等，以及尿酸分泌转运蛋白，包括人腺苷三磷酸结合盒转运体G2（human ATP-binding cassette transporter G2，ABCG2）、OAT1、OAT3、钠依赖性磷酸盐转运蛋白1（sodium-dependent phosphate transporter 1，NPT1）和NPT4等[14]。其中，尿酸重吸收转运蛋白的过高表达会引起尿酸重吸收异常，导致血清尿酸水平过高；尿酸分泌转运蛋白的表达过低会引起肾尿酸分泌减少，出现排泄不足，使血清尿酸水平升高。据统计，90%的高尿酸血症患者都会出现肾脏排泄和尿酸转运体表达失衡的情况[15]。

1.3 糖代谢和脂代谢紊乱

糖代谢和脂代谢紊乱均会引起高尿酸血症。果糖水平升高和胰岛素生物效应降低是糖代谢紊乱的主要表现形式，其中，果糖的代谢主要是在果糖激酶的作用下发生磷酸化反应生成果糖-1-磷酸，该过程会消耗大量ATP且不存在负反馈调节，果糖水平升高，将会使ATP的消耗量增加，进而激活嘌呤代谢酶，使尿酸的生成量增加。果糖还可以介导还原型辅酶Ⅱ的激活，阻止肠道中的尿酸排泄，导致机体内尿酸升高[16]。脂代谢紊乱会导致脂肪细胞肥大且数量增多，使其分泌的瘦素、抵抗素及脂联素等激素的表达异常，进而影响胰岛素生物效应，导致胰岛素抵抗，高含量的胰岛素可以使肾小管Na+-H+的交换增加，促进肾小管的重吸收，在URAT1的作用下，机体对尿酸的重吸收增加，排泄减少，引起高尿酸血症及痛风的发作[17]。此外，脂代谢紊乱会导致内脏脂肪积累，造成新陈代谢中游离脂肪酸水平升高，进而刺激脂肪酸的合成，影响嘌呤的合成过程，促使甘油三酯的合成以及尿酸的产生[18]。同时，甘油三酯的升高会消耗更多的ATP，同时引起炎症反应和氧化应激，进而增加尿酸的生成量。此外，脂肪分解产生的中间代谢产物酮体会阻碍尿酸的排泄，间接使尿酸的水平升高，引起高尿酸血症[19]。

1.4 肠道稳态失衡

研究表明多种肠道菌群可以降解嘌呤类成分，进而调节尿酸的生成，例如，肠道中的加氏乳杆菌PA-3可以吸收和利用嘌呤，从而减少嘌呤的肠道吸收，以降低血清中尿酸的水平[20]；肠致病性大肠杆菌和产志贺毒素性大肠杆菌可以促使XOD的释放，促进次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸[21]；乳酸桿菌DM9218可通过抑制XOD的活性，降低血清中尿酸的水平[22]；罗伊氏乳杆菌TSR332和发酵乳杆菌TSF331可以降解嘌呤，以缓解尿酸的生成过程[23]。

有些肠道菌群产生的代谢物可以直接或间接调节尿酸的代谢进而调控尿酸水平，例如，乳酸杆菌和假单胞菌可以产生SCFAs（短链脂肪酸），进而促进尿酸的分解和排泄[24]；乳酸杆菌OL-5、植物乳杆菌Mut-7和植物乳杆菌Dad-13等肠道菌群中含有较高活性的尿酸酶，可促进尿酸的分解[25]。肠道菌群也会通过影响氨基酸代谢，引发高尿酸血症[26]。综上可见，肠道菌群稳态被破坏后，有益菌和有害菌群失调，明确的分工被打破，进而导致嘌呤、尿酸及氨基酸等的代谢异常，引发高尿酸血症。

2 多酚类成分降尿酸作用及机制

多种多酚类成分已被证实具有降尿酸的作用，如咖啡酸、绿原酸、菊苣酸、迷迭香酸及芥子酸等（图2）。

2.1 抑制尿酸生成酶的活性

多酚类成分可以抑制XOD的活性，进而调节次黄嘌呤和黄嘌呤的催化氧化，减少机体尿酸的生成量。多种多酚类成分在体内外表现出良好的XOD抑制活性，如咖啡酸[27]、绿原酸[28]、菊苣酸[29]、迷迭香酸[30]、芥子酸[31]、阿魏酸[32]、没食子酸[33]、儿茶素[34]、白藜芦醇[35]、大黄酸[36]、鞣花酸[37]、5-O-咖啡酰莽草酸[38]等。这是由于多酚类成分含有较多的电负性基团，能够与XOD之间发生较强的相互作用。

2.2 恢复尿酸转运体的表达平衡

尿酸转运体的动态平衡会影响尿酸的代谢。多酚类成分可以上调尿酸分泌转运蛋白水平并下调尿酸重吸收转运蛋白水平以促进机体尿酸排泄过程，降低机体尿酸水平，缓解高尿酸血症。例如，咖啡酸可通过下调URAT1和GLUT9的水平，上调OAT1、UAT和ABCG2的水平，恢复尿酸重吸收和排泄的动态平衡[27]。绿原酸可以通过上调肾脏和回肠中尿酸分泌蛋白的表达，下调URAT1和GLUT9的水平，抑制尿酸的重吸收过程，降低机体尿酸水平[39-40]。没食子酸可以有效地下调URAT1和GLUT9的表达减少机体对尿酸的重吸收过程，上调ABCG2、OAT1和OAT3的表达提高机体对尿酸的排泄过程[41]。白藜芦醇可以降低URAT1的表达，抑制肾脏中尿酸的重吸收过程，以降低机体尿酸水平[42]。

2.3 恢复糖代谢及脂代谢紊乱

多酚类成分可以通过调节糖代谢及脂代谢紊乱，降低机体尿酸水平并缓解高尿酸血症。例如，咖啡酸可以下调炎症标志物和氧化应激参数，以逆转脂代谢和糖代谢紊乱，进而降低尿酸水平、缓解高尿酸血症[43]。阿魏酸可以通过减轻脂肪沉积、氧化应激和炎症反应，恢复多种代谢紊乱，抑制尿酸生成，进而改善高尿酸血症[44]。白藜芦醇可以通过抑制糖异生过程、抑制糖苷酶活性、促进胰岛素合成与分泌等途径以调节糖代谢，进而恢复糖代谢紊乱[35]。白藜芦醇还可以抑制NOD样受体家族、NLRP3、TLR4、MyD88及NF-κB等信号通路，进而逆转脂质沉积、糖原积累、炎症反应及肾脏纤维化改变等过程，下调小鼠肾脏中尿酸转运蛋白的表达，降低机体尿酸水平[45]。大黄酸可以逆转果糖诱导的痛风大鼠的肾损伤，恢复尿酸的代谢，降低机体尿酸水平[46]。鞣花酸可以显著降低血清脂质、尿酸、葡萄糖、胰岛素水平、ATP-柠檬酸裂解酶活性、醛缩酶B和脂肪酸合酶活性、固醇调节元件结合蛋白1水平改善尿酸水平，这可能与鞣花酸激活C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3和抑制ATP-柠檬酸裂解酶活性有关[47]。

2.4 调节肠道菌群结构

高尿酸血症与肠道菌群存在密切关系，研究发现许多HUA患者存在肠道菌群紊乱、有益菌属丰度下降的现象[48]。多酚类成分可以改善肠道菌群结构，提高有益菌丰度，进而降低机体尿酸水平并缓解高尿酸血症。其中，绿原酸可以降低拟杆菌属、普雷沃氏菌属及丁酸弧菌的相对丰度，逆转肠道中的嘌呤代谢和谷氨酸代谢，缓解高尿酸血症和痛风[40]。绿原酸还可以提高经黏液真杆菌属、肠球菌及粪杆菌属的相对丰度，逆转血清中三甲胺氧化物水平的升高，进而减少蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）、胞内磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）等蛋白的表达，缓解大鼠肾纤维化，避免高尿酸血症的发生[49]。

2.5 抑制炎症反应

机体尿酸水平持续升高会诱导MSU晶体的形成，MSU晶体可以通过影响免疫细胞、激活Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）受体，直接诱导炎症因子的分泌失调等途径启动炎症反应，引起组织或器官损伤。多酚类成分可以通过抑制炎症反应，以减轻炎症反应引起的机体损伤，恢复尿酸正常代谢，降低机体尿酸水平。例如，绿原酸可以通过抑制IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的分泌，降低血清尿酸水平，改善MSU晶体引起的炎症反应和高尿酸症状[28]。绿原酸还可以降低NLRP3和caspase-1的水平，抑制肾脏中TLR4、MyD88及NF-κB等信号通路的激活，调节炎症微环境，抑制氧化应激，降低小鼠的尿素氮、肌酐、谷草转氨酶和谷丙转氨酶的水平， 缓解肝损伤和肾损伤，恢复尿酸代谢[40]。菊苣酸可以显著抑制MSU晶体诱导的THP-M细胞中人核因子κB抑制蛋白α（NF-kappa-B inhibitor alpha，IκB-α）的降解，阻断NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体的激活，下调IL-1β、TNF-α、环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）及前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的水平，调控炎症反应，缓解机体损伤，恢复尿酸代谢[50]。芥子酸可以清除自由基，下调TNF-α和IL-1β的水平，调节血清肌酐和尿素氮水平，减轻肾小管炎症反应以缓解肾损伤，恢复尿酸代谢并治疗高尿酸血症[31]。没食子酸可以抑制丙二醛（malondialdehyde，MDA）、IL-6、IL-1β、TNF-α、转化生长因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）、COX-2和胱抑素C（cystatin C，Cys-C）的表达，提高肾脏中超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和钠钾ATP酶（Na-K-ATPase，NKA）的活性，抑制氧化应激和炎症反应，缓解以上过程引起的肾损伤，恢复肾脏的正常排泄，恢复尿酸的生成和代谢平衡[41]。儿茶素可以通过抑制氧化应激和炎症反应，间接地调节高尿酸血症的发作，如减少IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的分泌与释放，抑制NLRP3炎症小体的激活，避免巨噬细胞被过量激活，减轻炎症反应；同时清除自由基、降低线粒体的活性氧簇（mitochondria ROS，mtROS）的生成和细胞内钙水平，上调B细胞淋巴瘤因子-2（recombinant B-cell leukemia/lymphoma 2，Bc1-2）水平，恢复线粒体膜电位损伤等，抑制氧化应激，缓解高尿酸血症[51]。大黄酸可以显著降低巨噬细胞中IL-1β、TNF-α和caspase-1蛋白酶的产生，抑制NLRP3蛋白复合体形成使巨噬细胞数量恢复正常水平，通过恢复炎症微环境稳态，改善肾损伤，使尿酸代谢恢复正常[52]。鞣花酸可以抑制NLRP3炎症小体和TLR4信号通路的激活，降低caspase-1的水平，减少TNF-α和IL-18的释放，抑制炎症反应，改善高尿酸血症[37]。丹皮酚可以显著下调TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，抑制炎症反应；降低大鼠关节滑膜组织中p65表达水平和NF-κB DNA 结合活性，抑制NF-κB的活化，缓解高尿酸血症和痛风[53]。此外，丹皮酚还可以降低IL-1β和caspase-1的水平，减少MSU 诱导的胱天蛋白募集域（card）和热蛋白样结构域（pyd）的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）与pro-caspase-1之间的相互作用，降低HAP、NLRP3、磷酸化κB抑制蛋白激酶（phosphorylated kappa B inhibitor protein kinase ELISA Kit，p-IKK）、p-IκBα和p-p65的水平，抑制p65的DNA结合活性、下调磷酸化氨基末端蛋白激酶（phosphorylated C-JUN N-terminal protein kinase，p-JNK）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（phospho-extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）和磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶（phosphorylated p38 mitogen-activated protein kinase，p-p38）的水平，进而抑制NLRP3炎症小体的激活、NF-κB信号通路及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信号通路的活性，减轻机体损伤，促进尿酸排泄[54]。5-O-咖啡酰莽草酸可以降低TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18的水平，抑制炎症反应，同时显著降低小鼠的肾脏指数对肾脏起保护作用，进而恢复尿酸的正常排泄[38]。

3 结论与展望

高尿酸血症发病机制复杂，且与糖尿病、心血管疾病等多种疾病的发生密切相关，同时持续的高尿酸血症也会引发痛风，引起炎症反应、氧化应激等各种病理现象，因此亟需寻找具有多途径调节作用的缓解高尿酸血症的药物。多酚类成分可以通过多个途径逆转高尿酸血症及其并发症的发生和发展。目前主要通过直接抑制XOD活性以减少尿酸產生、下调尿酸重吸收转运蛋白水平和上调尿酸分泌转运蛋白水平以促进尿酸的排泄、直接或间接地调节炎症因子和相关通路以减轻炎症反应、调节糖代谢及脂代谢以逆转代谢紊乱、提高有益菌并降低有害菌的相对丰度以恢复肠道稳态等多个途径调节机体整体稳态，以改善高尿酸血症。一种多酚类化合物常可以调节多个途径，其他潜在机制有待继续深入挖掘。同时，虽然已报道的多种多酚类成分具有良好的降尿酸作用，但其互作机理及其构效关系研究不足。因此，多酚类成分治疗痛风的作用机制仍需深入挖掘，以期筛选出安全有效的降尿酸药物。

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