糖基化CD59在妊娠期糖尿病精准诊断中的研究进展

王婉莹,陆小凡,徐 冲,张 瑛,邹会玲,孙 宇

(1.徐州医科大学 研究生院,江苏 徐州,221004;2.徐州医科大学附属宿迁医院 内分泌科,江苏 宿迁,223800)

妊娠期糖尿病(GDM)指在妊娠期间发生或首次发现的糖代谢异常,是妊娠期最常见的并发症之一[1]。国际糖尿病联盟(IDF)2021年发布的第10版全球糖尿病地图[2]显示,16.7%的妊娠期妇女会出现不同程度血糖升高,其中80.3%是由GDM导致的。GDM对产妇及其子代均会造成多种不良结局,与巨大儿、早产、剖宫产、子痫前期等不良妊娠结局相关,且产妇远期发生2型糖尿病的风险显著增高; 孕妇的高血糖状态可引起宫内营养环境不良,使其子代远期发生代谢性疾病的风险增高,而这也是中国成年期代谢性疾病发病率逐年升高的重要原因之一[3-4]。因此,精准诊断GDM并将妊娠期妇女血糖水平控制在理想范围内,不仅可明显降低母婴不良结局发生风险,还可为改善子代健康状况提供重要的防治窗口期,对降低中国成年期代谢性疾病的发生率具有深远意义[5]。妊娠24～28周口服葡萄糖耐量试验(OGTT)是目前通用的GDM诊断标准,但不同指南推荐的具体操作步骤有所不同,分为一步法与两步法,诊断标准的不统一导致GDM患病率存在差异[6-8]。此外,由于OGTT存在耗时长、需禁食以及部分孕妇不耐受等不足,部分GDM患者可能无法得到及时准确的诊断,临床人员亟需一种简便可靠的方法对GDM进行精准诊断[9]。近年来,基于不同分子类型的多种新型生物学标志物被用于GDM精准诊断,其中糖基化CD59(gCD59)在GDM的诊断、预后及转归评估等方面均显示出优异的潜力。本研究对gCD59在GDM早期诊断、标准诊断和妊娠结局预测方面的研究进展进行综述,以期为GDM的精准化诊疗提供科学的参考依据。

1 CD59的病理生理机制

CD59是一种分子量为18～20 kDa的聚糖磷脂酰肌醇(GPI)锚定的糖蛋白,在哺乳细胞中普遍表达,是唯一作用于补体系统激活终末阶段的调节蛋白[10]。作为膜攻击复合物(MAC)的抑制剂,CD59能够通过与MAC装配过程中的C8或C9结合,干扰C9插入细胞膜内,保护自身细胞免受补体介导的损伤[11-15]。赖氨酸-41(K41)是CD59活性位点中的一个残基,CD59可被K41非酶糖基化抑制,形成血浆糖基化CD59(pgCD59),其功能失活导致MAC介导的细胞损伤和补体激活时的裂解增加,且CD59的糖基化已被证实在糖尿病发生发展过程中发挥重要作用[15]。

gCD59通过磷脂酶从细胞膜上脱落,可在血液和尿液中稳定存在,且其表达水平与血糖水平显著相关[13]。已有研究[16]显示,gCD59作为糖尿病的一种新型生物学标志物,可精准诊断2型糖尿病,其敏感性为93%,特异性为100%,曲线下面积(AUC)为0.98,并显示出对糖尿病治疗2周的快速反应,这种对治疗的快速反应尤为重要。另有研究[17]表明,gCD59可与膜结合蛋白(MCP)、衰变加速因子(DAF)共同在妊娠早期和中期提供补体调节活性,且妊娠前3个月的胚胎外组织中可检测到gCD59的作用。

2 gCD59与标准GDM诊断

妊娠期高血糖(HIP)分为GDM、妊娠期显性糖尿病(OGDM)和糖尿病合并妊娠(PGDM)[18]。国际糖尿病与妊娠关系研究学会(IADPSG)与世界卫生组织(WHO)建议,在此分类基础上将GDM根据孕周不同进一步分为孕早期GDM和标准GDM。标准GDM是指妊娠24～28周OGTT结果显示,空腹血糖5.1～6.9 mmol/L,负荷后1 h血糖≥10.0 mmol/L,负荷后2 h血糖8.5～11.0 mmol/L,任何1项血糖指标值达到或超过上述界值则诊断为GDM[19-21]。对于GDM的早期诊断,目前国内外指南尚无统一标准。中国2017年糖尿病防治指南提出,孕期任何时间行OGTT符合GDM标准即可诊断孕早期GDM[22]。IADPSG[23]于2010年指出妊娠24周前空腹血糖5.1～6.9 mmol/L即可诊断早期GDM,该法操作简便,且国内外多数指南均未推荐在孕早期对非高危孕妇进行OGTT筛查,因此该标准在临床上应用更为广泛。

一项病例对照研究[24]探讨了gCD59对GDM的诊断价值,该研究共纳入1 000名使用两步法诊断GDM的孕妇,500名口服葡萄糖负荷试验(GCT)阴性孕妇为对照组,另500名GCT阳性孕妇接受3 h OGTT,其中127名孕妇被诊断为GDM,结果显示GCT阳性孕妇gCD59水平比GCT阴性孕妇高8.5倍,而GDM孕妇gCD59水平比对照组高10倍,gCD59诊断GDM的校正后AUC为0.92(95%CI:0.77～0.91),提示gCD59可作为诊断GDM的有效生物学标志物。

为了分析gCD59在一步法GDM筛查中的应用价值,BOGDANET D等[25]开展了一项前瞻性队列研究,该研究纳入2 037名受试者,采用IADPSG推荐的一步筛查法,结果显示GDM女性的gCD59水平为2.6 标准肽单位(SPU),显著高于非GDM女性的2.39 SPU,AUC为0.65(95%CI:0.58～0.71),进一步探讨OGTT总体结果和单个值结果预测GDM的能力发现,其与单个OGTT值的预测值相似,这使得gCD59未来的临床应用变得更加简便。该研究与GHOSH P等[24]的研究相比,采样时间(24～28周)相同,但诊断标准不同。GHOSH P等[24]使用两步法意味着纳入更多高危GDM孕妇,且纳入了一部分会增加GDM风险的多胎妊娠孕妇,而队列研究[25]纳入的为非糖尿病普通人群,且排除了多胎妊娠者,这也是一步法的AUC(0.65)相比两步法(0.92)较小的原因。该研究对不同体质量指数(BMI)孕妇进一步行亚组分析发现,gCD59对高BMI孕妇具有更高的预测价值,不同BMI分层中,BMI越高,AUC越大,其中BMI 35～<40 kg/m2(AUC为0.84,95%CI:0.69～0.98)和BMI≥40 kg/m2(AUC为0.96,95%CI:0.86～0.99)的AUC较大,提示gCD59在肥胖人群中可能具有更高的预测价值。

3 gCD59与早期GDM诊断

目前,大多数国际指南建议对高危妊娠妇女进行产前检查,孕早期筛查可使27%～66%的孕早期糖尿病被发现,且越来越多的证据[26-28]表明此类孕妇属于高危妊娠人群,会增加不良妊娠结局的发生风险。研究[29-31]表明,孕24周后确诊GDM的孕妇接受控制血糖、体质量干预在控制胎儿出生体质量方面的效果可能并不明显,尤其是BMI较高的孕妇。值得注意的是,孕期正常或理想葡萄糖水平的定义以及由此推断的孕早期(妊娠24周前)糖尿病血糖阈值目前尚不确定,且仍无足够证据表明当前常用的筛查测试可在妊娠24周前准确检测GDM,但早期筛查和预防措施可能会为母婴提供更多的干预机会,从而尽可能地避免不良结局的发生[32-34]。

一项回顾性研究[35]共纳入770名受试者(包括486名糖耐量正常的女性、207名于妊娠20周诊断GDM的患者和77名于妊娠24～28周诊断GDM的患者),探究gCD59诊断早期GDM的准确性以及gCD59与大于胎龄儿(LGA)及其他不良妊娠结局的关系,结果表明,妊娠20周诊断GDM的患者gCD59水平为(3.9±1.1)SPU显著高于非GDM女性的(2.7±0.7)SPU,校正后AUC为0.86(95%CI:0.83～0.90),提示gCD59在妊娠早期与血糖水平相关,并且是预测GDM的良好生物学标志物。

一项前瞻性队列研究[36]探讨了妊娠早期(妊娠20周前)gCD59水平预测GDM的价值,结果显示2组gCD59水平无显著差异(3.6 SPU 与3.7 SPU),总体AUC为0.63,而gCD59通过单纯空腹血糖诊断GDM的AUC为0.71,提示gCD59是基于空腹血糖升高预测GDM的良好生物学标志物。目前,针对早期GDM的研究存在纳入人群标准不一以及早期GDM诊断标准不统一等局限性,因此,gCD59能否作为妊娠早期的生物学标志物仍需要进一步探究。

4 gCD59与不良妊娠结局

GDM与多种不良妊娠结局相关,其中新生儿低血糖和LGA是最常见的不良结局。一项关于早期妊娠糖尿病与新生儿低血糖的多中心随机对照研究[37]纳入399名BMI>29 kg/m2的孕妇,通过方差分析方法证实了gCD59水平与新生儿低血糖患病率呈正相关。高血糖状态下,母体的葡萄糖能通过胎盘转运至胎儿,进而引起胎儿高胰岛素血症,分娩后,由于母体-胎儿葡萄糖转运停止,高胰岛素水平会引起新生儿低血糖[38]。也有研究[39]认为,对于GDM患者而言,gCD59功能下调增加了补体激活和补体介导的损伤,导致胎盘功能障碍,胎儿生长受限,儿茶酚胺反应性增加,孕妇产前胰岛素分泌减少,产后胰岛素代偿性增加,从而导致新生儿低血糖。

一项关于gCD59与LGA的研究[35]结果显示,孕妇gCD59水平每增加1个单位,分娩LGA的概率增加36%(RR=1.4,95%CI:1.1～1.8,P=0.016)。GHOSHP等[24]研究发现,仅22%的LGA是被诊断为GDM的受试者所生,大部分LGA则是由糖耐量介于 “正常”与“异常”之间的孕妇所生,其gCD59中位数水平比葡萄糖耐量正常组高7倍,这可能意味着GDM治疗可改善妊娠结局。总之,gCD59在预测GDM主要不良妊娠结局方面显示出良好的潜力,但未来还需进一步研究其在预测其他不良妊娠结局中的价值。

5 小结与展望

随着肥胖率的升高、平均生育年龄的增大以及生育政策的调整,近年来GDM患病率呈显著升高趋势,可引发产妇及其子代多种不良结局,其中子代远期代谢性疾病发生风险增高也是中国成年期代谢性疾病发病率逐年增高的可能原因之一。早期诊断和良好的血糖控制可显著改善GDM患者的妊娠结局,精准诊断GDM对降低中国成年期代谢性疾病的发生率具有深远意义。gCD59作为一种可在血液中稳定存在的糖基化蛋白,具有测试简便、可重复性佳等优点,且已开发出可稳定使用的试剂盒,在GDM的早期诊断、标准诊断及不良妊娠结局预测等方面均显示出良好的应用价值,为GDM的精准诊断提供了一种极具潜力的方法。未来,研究人员仍需探寻更多高质量的临床证据进一步明确gCD59的诊断价值,从而指导GDM的规范化诊疗。