基于“脑胃同调”探析阿尔茨海默病的病机及防治*

张恒,邬欣怡,蒋士卿

1.河南省职工医院,河南 郑州 450002; 2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000

阿尔茨海默病(Aizheimer′s disease,AD)是一种中枢神经系统退行性病变,也是最常见的一种老年痴呆性疾病。其发现至今仅有一百余年,但随着其发病率逐年升高,已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤后,又一严重威胁人类健康的老年慢性疾病。AD的早期预防与治疗是一个世界性难题,难以早期诊断是其主要原因,根据世界卫生组织(2020)的数据,AD和其他痴呆症是第七大死因,全世界有超过5 500万人被诊断出患有AD,而且诊出率仅占25%[1]。虽然其发病原因复杂,但目前认为主要是遗传和环境因素相互影响的结果。围绕其不同发病原因,产生了胆碱能假说、Aβ级联假说、免疫炎症学说、兴奋毒性学说和糖脂代谢学说等发病机制的主流理论,但都尚无定论[2]。近年来,随着研究不断深入,发现AD的发病、进展与肠道微生物菌群失调密切相关。肠道微生物群(包括共生菌,益生菌和致病菌)的紊乱可激活中枢神经系统(central nervous system,CNS)和神经通路的信号系统,导致血脑屏障通透性增加,可能介导AD的发生[3]。

AD属于中医学“痴呆”“善忘”“健忘”“呆病”等范畴。中医对痴呆的认识由来已久,最早见于汉代的《华佗神医秘传》,以善忘、善悲、愚笨及情志改变为特点。《灵枢·天年》曰:“六十岁,心气始衰,苦忧悲,血气懈惰,故好卧……八十岁,肺气衰,魄离,故言善误[4]。”脑是“元神之府”“髓之海”,体阴而用阳[5],痴呆病位在脑,与肝、心、脾、肾等脏腑相关,其中脾虚是AD的始动原因,肾虚是AD的渐进因素[6]。其基本病机为髓减脑消、神机失用,属本虚标实之证,本在于年老体衰,气血不足,肾虚精亏,脑失所养;标多为瘀血、痰浊阻窍[7]。金元时期著名医家李东垣在其著作《脾胃论》中提出:“元气之充足,皆由脾胃之气无所伤,而后能滋养元气,若胃气之本弱,饮食自倍,则脾胃之气既伤,而元气亦不能充,而诸病之所由生也。”认为脾为后天之本,化生水谷精微,通过小肠分清泌浊,脾胃升降,将营养物质充养脑髓,脾胃失调则气血不化,无以充养脑髓,神灵失养,或水湿内停以致湿聚痰凝,痰阻脑络,亦或脾不统血致血溢脉外,瘀阻脑络,皆可发为痴呆。结合现代研究,根据本病“脑胃相关”的特点,笔者创新“脑胃同调”理论,从“脑”“胃肠”相关角度探索AD发生的病机,提出养神和胃法治疗AD的新思路,旨在为中医药防治AD提供更多理论依据和科学依据。

1 “脑与胃肠”相关性的现代研究

近年来,西方学者相继提出了“微生物群-脑-肠轴”的概念,即在肠道中功能良好的微生物群高度适应宿主,并执行对宿主功能很重要的生化和代谢过程。来自肠道菌群的信号通过肠道和大脑之间的神经、内分泌和免疫通讯等路径调节体内各个方面的平衡[8],反之,大脑神经系统异常也会导致消化系统功能活动的异常。基于此概念,进一步研究发现,AD可能始于肠道,与肠道菌群失衡密切相关,肠道菌群失衡会增加肠道和血脑屏障的渗透性,并增加神经退行性病变的发生率。肠道菌群代谢物及其对宿主神经化学的影响可能会增加或减少AD发生的风险,病原微生物感染也是如此[9]。更有研究发现,我国AD患者肠道微生物群多样性下降,相对丰度的有益菌厚壁菌门减少,致病菌群,特别是肠杆菌科明显增多导致的代谢和免疫功能失衡可能是AD发展的原因之一[10]。这些新发现将为AD的干预靶点等方面提供新线索[11]。有学者通过跨组饮食干预,发现改良的地中海生酮饮食可诱导轻度认知障碍老年人肠道菌群及其代谢物发生变化,这与脑脊液中改进的AD水平降低相关[12],通过饮食、益生菌或粪便微生物群移植进行转基因调节可能是AD的潜在治疗方法[13]。也有研究通过比较AD患者和健康人血浆中相关激素水平,评估其结肠运动功能,发现AD患者血浆中促进胃肠运动的胃动素和胆囊收缩素水平降低,抑制胃肠运动的一氧化氮和ATP水平升高,胃肠运动功能障碍发生率更高[14-15]。这与中医认为的“脾胃失调,脑髓失养”病因病机不谋而合,也为“脑胃同调”理论的提出提供了现代科学依据。

2 “脑胃同调”相关联的中医理论基础

中医认为脑藏脑髓,为精髓和神明的汇聚之处,与心关系密切,心为五脏六腑之主,两者共同主宰人的记忆、精神、意志等活动。《灵枢·本输》云:“大肠、小肠,皆属于胃,是足阳明也。”故中医“胃肠”泛指脾胃、大肠、小肠等整个消化系统[4]。近年来,有学者提出“脑肠同调”理论,旨在同时改善消化道症状和不良心理状态,取得较好疗效[16]。基于此理论,笔者认为,“脑”与“胃肠”存在脏腑相互作用,经络相互络属,病理相互影响的关系,通过调理胃肠有助于改善痴呆症状,延缓痴呆进展。

2.1 脑与胃肠脏腑相关《素问·灵兰秘典论》曰:“承奉胃司,受盛糟粕,受已复化,传入大肠,故云受盛之官,化物出焉”。脾胃主升降的功能有赖于小肠主吸收转化的功能,分清泌浊,运浊入大肠。因此,肠道菌群虽位于肠道,但其功能与脾胃密切相关,是脾胃功能的具体体现[17]。脾藏意,在志为思,与脑之记忆相关。脾主运化水谷之精,胃主腐食,两者相互协调,受食饮、承水谷、化精微,并将精微物质输送到全身,为脑髓化生提供能量;脾主升清,精微物质上行,滋养脑髓,则神志清明;脾主统血,血行脉内,上行头目,则头清目明。《素问·八正神明论》曰:“血气者,人之神,不可不谨养[18]。”

2.2 脑与胃肠经络相通《灵枢·海论》云:“夫十二经脉者,内属于脏腑,外络于肢节。”人体经络具有沟通上下、联系内外,运行气血的作用,“脑”与“胃肠”经脉相通,络脉相属,联系紧密。足阳明胃经为多气多血之经,《灵枢·动输》曰:“胃气上注于肺,其悍气上冲头者,循咽,上走空窍,循眼系,入络脑……此胃气别走于阳明者也。”《灵枢·经脉》载:“胃足阳明之脉,起于鼻之交頞中,旁纳太阳之脉,下循鼻外,上入齿中……循颊车,上耳前,过客主人,循发际,至额颅。”手阳明大肠经与足阳明胃经相接,手太阳小肠经与手少阴心经相表里,可辅助心经调理心神,控制情志[19];又小肠与膀胱经同属太阳经脉,其支者,与膀胱经相接于目内眦;膀胱与肾经相表里,脑髓由肾精所化。《灵枢·经脉》记载:“大肠手阳明之脉,起于大指次指之端……属大肠……其支者……入下齿中”“小肠手太阳之脉……抵胃,属小肠;其支者,从缺盆循颈上颊,至目锐眦,却入耳中……至目内眦,斜络于颧。”且手三阳经筋起于手指,循臑外上行结于头。《灵枢·经筋》记载:“手太阳之筋……小肠直者出耳上,下结于颔,上属目外眦”“手阳明之筋……直者上出于手太阳之前,上左角,络头,下右颔。”说明了脑与大肠、小肠的联系紧密。由此可见,脑与胃经、大肠经和小肠经在循行上紧密相关[20-21]。此外,气街、四海也为“脑”“胃肠”相连提供气血运行通道。气街是指头、胸、腹、胫部经络之气运行的路径。四海指位于头部的脑为髓海,位于胸部的膻中为气海,位于上腹部的胃为水谷之海,位于下腹部的冲脉为十二经之海。通过气街、四海加强“脑”“胃肠”相互沟通与联系[22]。

2.3 脑与胃肠病理相关AD健忘、认知障碍等症状的发生,多由髓海不足所致。《灵枢·大惑论》载:“上气不足,下气有余,肠胃实而心肺虚,虚则营卫留于下,久之不以时上,故善忘也[4]。”脾胃位于中焦,主升清降浊,脾虚则清阳不升,浊阴不降,水湿内停,积聚为痰,痰浊阻络,致气机阻滞,血行不畅,瘀血阻络,痰浊、瘀血上蒙清窍,致神机失用,发为痴呆[23]。明代张景岳认为,痴呆属顽难之疾,提出:“然此证,有可愈者,有不可愈者,亦在乎胃气、元气之强弱,待时而复,非可急也[24]。”如胃气尚存,元气未伤,则可愈;如胃气损伤,元气渐耗,则多难治愈。脾胃作为后天之本,化生气血之源头,若脾胃虚气血津液生化不足,五脏六腑失于濡养,脑髓亦化生不足。清代医家陈士铎认为,人衰老是由于肾精先枯,累及五脏,气虚不能动津,停则痰凝血瘀所致,此时,全靠脾胃运化、吸收水谷精微,使五脏得到滋养,元气得以维持,从而祛病延年,故治疗应以保护脾胃为主[25]。

3 基于“脑胃同调”理论探析养神和胃法治疗AD

相比西医的药物、康复等干预手段,中医治疗AD具有多途径、重整体、无不良反应等特点。痴呆的形成多是脑枯致痴,病因不外虚实两端。因虚而枯者,为年迈体虚,脾胃吸收功能下降,充养乏源,引起脑枯,这也是其发生的基本原因;因实而枯者,以脾胃运化功能失调,气郁、痰阻、瘀血阻滞脑络[26],其病机涉及多个脏腑,与“胃肠”的关系尤为密切。针对AD病机发展的关键环节,应用“脑胃同调”理论为指导,从“脑”“胃肠”多角度出发,确立养神和胃法为基本大法,可同时调和脾胃,充养脑髓,健脑养神,平衡阴阳,提高临床诊疗效果,这一思路可应用于中医内外治疗等多种方式。

3.1 中药膳食中药治疗AD疗效确切。从AD进展期间的证候演变规律来看,中医药治疗痴呆可改善其认知功能,减低疾病恶化率,且早期收益大于中晚期[27]。现代研究发现,中医药通过调控 NF-κB 信号通路,可减轻AD患者微生物群-肠道-脑轴的损害程度,防治AD[28]。因此,笔者在“脑胃同调”理论指导下,根据AD发病的病因病机,围绕养神和胃的治疗大法,提出了健脾养心、补脾益肾、温脾通络三大治则。

3.1.1 健脾和胃调神中医认为,咸入口先伤于脾胃。有学者提出,长期过食咸味会损伤五脏,加速病理产物如痰饮、瘀血的产生,加之年老者脾胃亏虚,肾衰髓减的正常生理表现,会使髓海失养、脑络损伤更甚,加重痴呆的发生发展[29]。故采用补脾和胃之法,可起到调神益智之效。早在宋代,严用和即在其著作《济生方》中应用益气补血、健脾养心之归脾汤治疗健忘、怔忡。陈士玉[23]通过实验研究发现,补脾益气中药可通过调节机体免疫,降低血清白细胞介素-1、白细胞介素-6含量,延缓大脑内老年斑形成,从而提升脾虚状态下痴呆大鼠水迷宫实验学习记忆能力(定位航行时间),改善其记忆减退症状。黄芪作为常用健脾中药之一,具有益气固表,敛汗固脱,利水消肿的功效,黄芪皂苷可保护胃黏膜,调控脑肠活性[30],黄芪多糖能显著提高大鼠的定位航行能力与学习记忆能力,修复Aβ25-35对大鼠海马的损伤,降低APP、Aβ、p-tau、GSK3β和BACE1的蛋白水平[31]。梅雪迎[32]运用健脾养心汤治疗30例心脾两虚型老年性痴呆患者,发现其在改善中医证候和症状方面疗效优于西药多奈哌齐。

3.1.2 补中益精养神有学者在西医治疗的基础上配合健脾补肾益智方治疗AD,发现其不仅具有良好的安全性,在改善患者的中医证候、日常生活质量和智能情况方面也有确切疗效[33]。何静[34]通过临床观察发现,参苓白术散加味健脾益气、滋阴益肾,可有效改善老年痴呆患者MMSE、ADL和HDS积分值,临床疗效显著。省格丽[35]采用健脾益肾兼以养神的益肾治呆方加减治疗AD患者,发现其能有效提升AD患者认知功能及活动能力。

3.1.3 温胃通脑养神吴林等[36]发现,温脾通络开窍方具有缓解和减轻老年性痴呆患者临床症状的作用,可明显改善其记忆、认知等功能。龚文蕾等[37]采用补肾益智、健脾益气、活血祛瘀疗法(益智仁、制首乌、石菖蒲、生晒参、淫羊藿、葛根、赤芍、丹参等)治疗老年性痴呆,发现其可有效改善患者认知功能和日常生活能力。林瑶琦[38]通过补肾健脾,化痰通络法(胆南星、制半夏、地龙、黄芪、肉苁蓉、茯苓、石菖蒲、远志、陈皮、乌梅、甘草等)联合西药治疗AD,发现其可改善患者中医临床症状且临床应用安全。

此外,痴呆多发生于年老之人,多有脾虚食少体弱之象,中医理论指导下的饮食调理,如许多药食同源类中药也可防治痴呆[39]。《千金翼方》曰:“人年五十以上,阳气日衰,损与日至,心力渐退,忘前失后,兴居怠惰,计授皆不称心。视听不稳……健忘瞋怒,情性变异,食饮无味,寝处不安……[40]”《养老奉亲书·食治养老益气方》云:“牛乳,性甘,平,最宜老人,补血脉,长肌肉,令人身体康强润泽,面目光悦,志不衰[41]。”甘入脾,牛乳、粳米、薏米、山药、大枣、芡实等食物可助补胃以益气,补气血以养神增智。

3.2 针刺、艾灸脾胃肠腑居于腹部,针刺治疗AD具有多靶点、多通路、不良反应小等特点[42]。杨淑荃等[20]在“脑肠相通”理论的指导下,发现腹针埋线法联合西药不仅可以改善轻中度AD患者的精神行为状态、日常生活自理能力和认知功能,还能降低血清APP、Aβ1-42水平。廖思敏[43]运用头针配伍足三里、三阴交、肾俞、太溪等健脾益肾腧穴联合康复训练治疗AD,发现其可有效提高患者血液中叶酸含量,降低HCY的血清水平,增加痴呆患者的 MOCA 评分,降低ADL评分,改善患者认知功能。三焦是全身的枢纽,脾胃位于中焦,调节气机上下,脾胃功能失常,上输不利,则神明失养。杨林坡等[44]认为,三焦气化失司是AD病机的关键,提出了“三焦气化失司-衰老”学说,并由此衍生出“三焦针法”,选用膻中、中脘、气海、足三里,血海和外关等穴,以通调脾胃,益气和血,固本培元,宏观调控机体机能,对于改善AD患者精神及行为障碍,提高认知和日常生活能力疗效显著。朱昱悦[45]采用温针灸法,通过太溪、大钟、悬钟、足三里等穴补肾养髓、通经行气、化气生血以助生髓之源,发现其可改善患者痴呆症状和CDR评分。苏慧芳[46]对60例脾肾两虚型痴呆患者给予针刺加悬灸脾俞、肾俞穴治疗28 d,评估结果发现,患者MMSE、ADL、SDSD量表评分均有改善。

3.3 康复护理中医有五音入五脏之说,朱群丽等[47]采用角、徵、宫、商、羽组成的“五音疗法”护理69例痴呆患者,观察3个月后发现,该法可显著提高患者日常生活质量,改善其焦虑抑郁状态。老年人进行调气导引之法,能调动和激发全身阳气,调理中焦,平衡阴阳,使体内气血通畅,脏腑经络协调,达到阴平阳秘状态,从而有助于延缓痴呆等病症的发生,延年益寿[48]。魏莲[49]改编传统太极拳使其运动强度适宜,依从性高,更易被患者接受,应用于轻度痴呆患者,发现经过3个月及以上时间的锻炼,能够提高患者部分认知能力,降低其抑郁水平和压力水平,改善情绪。

4 结语

AD的治疗不单需要药物、康复等方法,更需要长期护理与保健,给患者和家庭带来巨大的压力。随着社会老龄化问题的加剧,AD患者不断增加,用于治疗AD的资金也不断增多,为社会带来了极大负担。笔者通过“脑胃同调”理论探析养神调胃法治疗AD,认为脾胃虚弱,脾失健运,气血不足,脑髓失养是AD发生的关键,通过调理脾胃肠腑,充养脑髓,调控神明,可延缓AD的发生、发展,凸显中医药防治慢性病、疑难病、多发病的优势,为中医药发展提供新思路、新方法。今后仍需开展多中心、大样本的随机临床研究,为相关理论提供更多循证医学证据,使其更广泛地应用于临床。