基于功能化金纳米材料应用于乳腺癌的研究

(临沂市妇幼保健院,山东 临沂 276000)

乳腺癌(Breast cancer,BC)是威胁女性健康的恶性肿瘤之一,临床通常根据免疫组化结果进行分子分型,根据标记物雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER2)和Ki-67的表达不同分为LuminalA、LuminalB、HER2过表达及三阴型(TNBC)等四种表型[1]。传统抗乳腺癌的药物治疗效果不佳。近些年,金纳米粒子(AuNPs)作为贵金属的纳米材料之一,因其具有独特的局域表面等离子共振(LSPR)的光学特性,稳定的化学性质和易于修饰的生物特性,逐渐成为BC治疗的研究热点[2],显示出了巨大的潜能。

1 乳腺癌治疗方法及其局限性

目前,BC的常规治疗方式主要包括手术、放射治疗、化学药物治疗。手术和放射治疗主要作用于原发性的乳腺组织和局部癌组织[3]。化疗被认为是大多数转移性和晚期癌症患者最有价值的治疗方法。BC因表达ER/PR的病例占大多数,常用的化疗方法为激素疗法,其作用是阻断雌激素的功能或降低雌激素的表达水平。常用抗雌激素类药物有雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂三大类。但药物对正常细胞的副作用、患者的耐药性以及药物水溶性差等因素都影响化疗药物的应用。

2 AuNPs分类及靶向治疗机制

AuNPs具有出色的光学和生物学特性,这些特性包括高表面积体积比、表面等离子体共振、易于合成及修饰,毒性小、稳定性高等。这些特性克服了BC常规治疗方法的不足,在靶向治疗癌症领域发挥重要作用。

2.1AuNPs分类 AuNPs可以从金盐的还原中生成不同的形状和尺寸,主要包括金纳米棒、金纳米球、金纳米星、金纳米壳、金纳米笼等。其中金纳米棒是一种棒状颗粒,尺寸范围为10～100 nm,主要是通过强还原剂(NABH4)还原金盐来生产金纳米棒,广泛应用于生物医学、生物传感、光信息储存等领域。

2.2靶向治疗机制 AuNPs靶向治疗肿瘤机制主要分为三种主要类型,包括被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。

2.2.1被动靶向 渗漏的脉管系统和肿瘤部位淋巴引流不良使得一些特定大小的物质(如纳米颗粒、脂质体及大分子药物)更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留,这种增强渗透滞留效应为EPR。EPR介导的药物传递,特别是纳米药物载体,目前被认为是被动靶向肿瘤最有效途径之一。被动靶向设计简单,易于临床转化,目前仍是AuNPs靶向药物研究的热点。

2.2.2主动靶向 主动靶向将抗体或配体修饰在AuNPs表面,同时装载治疗药物对肿瘤进行特异性的识别和富集,发挥药效达到治疗目的。常见的BC配体包括雌激素受体、孕激素受体、表皮生长银子受体(EGFR)、叶酸受体等。

2.2.3物理化学靶向 物理化学靶向是指通过物理化学方法使纳米载体在特定的肿瘤部位释放治疗药物并发挥疗效。这种选择性的靶向可以发挥药物的最大效力,减少全身的毒性[4]。内部刺激包括酶、pH值的变化。而外部刺激包括温度、磁场、超声波等。

3 AuNPs在BC诊断及治疗中的应用

3.1成像和诊断

3.1.1医学成像 由于AuNPs能够吸收和散射与其共振波长相匹配的光,其发光效果比传统荧光材料更加显著。Troyer研究团队设计红细胞作为载体运载AuNPs,作为一种有效的CT造影剂,极大提高了肿瘤组织的显影效果[5]。

3.1.2检测诊断 AuNPs独特的LSRP特性和较大的比表面积使其更加简便高效地实现肿瘤的体外检测。AuNPs的颜色随着其尺寸的增加而变化。可以利用AuNPs因局部聚集而产生颜色变化的特点,实现检测细胞和组织切片中的生物分子的比色检测。AuNPs还可以作为生物传感器检测肿瘤中的基因突变,直接识别生物分子结合和遗传突变中基因的变化,实现对肿瘤的快速诊断[6]。

3.2肿瘤治疗

3.2.1光热治疗 光热治疗(PTT)可以通过AuNPs激活细胞凋亡程序,诱导癌细胞死亡,有效抑制BC的生长。光热治疗还可以抑制转移相关因子,如血管内皮生长因子、金属蛋白酶,并阻碍癌细胞的侵袭和转移。研究表明,AuNPs通过NIR照射抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路和上调DNA双链断裂修复蛋白来诱导DNA损伤和细胞凋亡[7]。

3.2.2光动力疗法 光化学疗法(PDT)是一种非常规的BC治疗方法,其作用机理是光敏剂被肿瘤细胞被动吸收后,在特定波长的光照下激活,产生活性氧从而破坏癌细胞。近些年,纳米药物载体已成为克服BC细胞多药耐药性的一个重要且有潜力的研究领域。Burda等在小鼠模型中使用聚乙二醇纳米颗粒载体(5 nm)递送用于PDT的疏水性药物[8],这种递送方式大大减少了药物递送时间,并改善了药物向肿瘤的转运。

3.2.3基因和免疫治疗 AuNPs由于较大的比表面积、良好的生物相容性、易于修饰等特点,已成为一种高效的基因治疗和免疫治疗工具。治疗剂修饰的纳米材料能够特异性地积聚在肿瘤部位和免疫器官中,增强药物或生物分子的递送能力和稳定性。用于基因和化疗药物共递送的纳米载体是癌症治疗的热点领域。Yin等构建了基于AuNPs的聚电解质纳米复合载体,能够将siRNA和阿霉素(DOX)共递送至Panc-1肿瘤细胞,用于联合化疗和siRNA介导的K-Ras基因沉默治疗[9]。

3.2.4放射治疗 放疗主要是利用放射线照射肿瘤,造成癌细胞DNA损伤,进而杀死癌细胞。由于金(Au)具有较大的原子序数和较强的光子吸收能力,AuNPs常被作为放射增敏剂应用于肿瘤组织中,实现更强的辐射反应。Cho等在一项放射性测量评估中发现,AuNPs加上Ir-192近距离放射治疗可以提高40%的治疗剂量[10]。

4 讨论与展望

AuNPs通过被动靶向、主动靶向和物理化学靶向等治疗机制,可以降低常规治疗的毒性和不良反应,克服治疗药物的耐药性,提高药物递送的稳定性,在肿瘤的诊断、光热疗法、光动力疗法、基因治疗、免疫治疗、化疗等领域显现了良好的效果。但也存在一些不足:(1)TNBC具有高侵染性、低存活率的特点,目前针对TNBC的诊断和治疗方法都比较有限,还需要研究人员构建出更多更好的纳米治疗平台。(2)肿瘤微环境在肿瘤的发展过程中起到了很关键的作用,是BC治疗潜在有重要价值的研究方向。目前BC的纳米治疗方案主要集中于原发性肿瘤和转移性肿瘤的治疗,针对微环境对肿瘤影响的机理研究和应用还不够深入。(3)目前纳米载体治疗肿瘤的研究比较广泛,但纳米载体平台的建立还需要优化步骤、降低成本、提高稳定性,进一步提高诊疗结果的灵敏性和准确性。纳米技术结合多学科(如毒理学、肿瘤学、免疫学)的联合治疗将是未来治疗癌症的方向,这仍需要不断开发和创新更安全、更高效的BC诊疗技术。