依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀对高胆固醇血症患者血脂谱的影响及安全性分析

司维，王爱凤

高胆固醇血症是指血液中胆固醇水平异常升高的一类疾病，与遗传、饮食、不良生活习惯有关。高胆固醇血症尤其是低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C） 异 常升高是动脉粥样硬化性心血管疾病发生、发展的独立危险因素，其水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病死亡率呈正相关，降低异常升高的LDL-C 可有效预防发生心血管疾病，并可降低死亡率［1］。生活方式干预及服用他汀类药物是治疗高胆固醇血症的主要方式，瑞舒伐他汀为一种β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶A（β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA，HMG-COA）还原酶抑制剂，具有调节血脂的作用，常用于治疗高脂血症等，为临床常用的调脂药物。但长期服用他汀类药物易发生横纹肌溶解综合征、肝损伤等不良反应，且部分患者经强化他汀治疗后血脂仍处于较高水平［2-3］。依洛尤单抗是人源性单克隆抗体，也是前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的特异性抑制剂，进入机体后可与PCSK9发生特异性结合，阻止PCSK9 与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）结合，进而降低LDL-C 水平［4-5］。研究表明［6］，在他汀类药物调脂基础上联合依洛尤单抗治疗高脂血症临床疗效较好。基于此，本研究选取经饮食控制和非药物治疗（如运动、减肥等）后血脂水平仍不达标的高胆固醇血症患者作为研究对象，探讨瑞舒伐他汀联合依洛尤单抗对患者血脂水平的影响及安全性分析，以期为临床治疗高胆固醇血症提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2019 年1 月～2021 年5 月期间于某院住院治疗的80 例经饮食控制和非药物治疗（如运动、减肥等）后血脂水平仍不达标的高胆固醇血症患者作为研究对象，根据治疗方式不同分为对照组（n=30）和观察组（n=50）。对照组：男性17 例，女性13 例；年龄45～70 岁，平均年龄（57.77±6.59）岁。观察组：男性30 例，女性20 例；年龄43～68 岁，平均年龄（57.00±5.88）岁。两组患者性别、年龄比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①相关实验室检查及其他临床资料完整者。②符合《中国成人血脂异常防治指南》（2016 年修订版）［7］中高胆固醇血症诊断标准者。③经饮食控制和非药物治疗（如运动、减肥等）后血脂水平仍不达标者。④年龄35～85 岁者。

排除标准：①入组前1 个月曾接受调脂药物治疗者。②肝肾功能不全者。③合并恶性肿瘤或血液系统疾病者。④妊娠期或哺乳期女性。⑤对本研究药物过敏者。⑥同时参与其他研究项目者。

1.2 治疗方法

对照组患者给予瑞舒伐他汀钙片［AstraZeneca UK Limited，国药准字HJ20160545，规格10mg（按C22H28FN3O6S 计）]10mg/次，qd，睡前口服治疗，连续治疗2 个月。观察组在对照组基础上加用依洛尤单抗注射液［Amgen Inc.，国药准字SJ20180022，规格1ml：140mg（预充式自动注射笔）]140mg/次，皮下注射，每2 周1 次，连续治疗2 个月。

1.3 观察指标

（1）血脂相关指标。分别于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血5ml，使用TD4 台式低速自动平衡离心机（青岛精诚仪器仪表有限公司，r=6cm）以3000r/min 于10℃～30℃下离心10min， 取血清。采用Cobas 8000 全自动生化分析仪（德国罗氏公司）检测两组患者血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、 甘 油 三 酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL-C 及载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）水平。

（2）临床疗效。于治疗后评估两组患者的临床疗效。①显效：治疗后患者临床症状和体征基本消失，血脂相关指标水平均恢复正常。②有效：治疗后患者临床症状有所改善，血脂相关指标水平有所恢复但尚未恢复正常水平。③无效：未达到上述标准。治疗总有效率（%）＝（显效＋有效）病例数/每组总病例数×100%。

（3）不良反应发生情况。观察并记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况，如肌酸激酶水平异常升高、肝功能异常、上呼吸道感染、鼻咽炎、注射部位红肿等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0 软件统计分析数据。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；计量资料以±s表示，采用t检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者血脂指标水平比较

治疗前，两组患者各项血脂指标水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，观察组患者TC、TG、LDL-C、ApoB 水平均低于对照组（P＜0.05），HDL-C水平高于对照组（P＜0.05）；两组患者治疗前后ApoA1水平比较均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

表1 治疗前后两组患者血脂指标水平比较 ±s，mmol/L

表1 治疗前后两组患者血脂指标水平比较 ±s，mmol/L

TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；ApoA1：载脂蛋白A1；ApoB：载脂蛋白B。与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与对照组比较，b：P＜0.05

组别TCTGHDL-C治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=30）4.50±1.10 3.71±1.64a2.16±0.941.92±0.791.12±0.301.11±0.36观察组（n=50）4.48±1.35 3.22±1.50ab1.85±0.89 1.57±0.68ab1.00±0.35 1.25±0.16ab t 值0.0722.0621.4562.0181.6262.010 P 值0.9430.0430.1490.0470.1080.048组别LDL-CApoA1ApoB治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=30）2.80±0.94 2.21±1.05a1.03±0.291.10±0.300.91±0.300.79±0.23观察组（n=50）3.04±1.02 1.76±0.67ab1.14±0.311.11±0.321.00±0.28 0.64±0.26ab t 值1.0712.1021.6010.1411.3312.689 P 值0.2880.0390.1140.8880.1870.009

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者治疗总有效率（94.00%）高于对照组（73.33%，P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者临床疗效比较 n（%）

2.3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

治疗期间，对照组出现肌酸激酶水平异常升高、肝功能异常和上呼吸道感染各1 例，不良反应总发生率为10.00%；观察组出现鼻咽炎3 例，注射部位红肿2 例，肌酸激酶水平异常升高、肝功能异常、上呼吸道感染各1 例，不良反应总发生率为16.00%。两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 n（%）

3 讨论

血脂异常是动脉粥样硬化斑块形成、冠心病等心血管疾病的独立危险因素［8］，脂代谢紊乱可刺激氧化修饰型低密度脂蛋白等毒性代谢产物增加，直接损害血管内膜，同时还可促使血管平滑肌增殖和向内膜中层迁移，进而导致动脉粥样硬化斑块形成，诱发多种心血管疾病［9］。在血脂异常的患者中，高胆固醇血症为最常见的类型之一。瑞舒伐他汀钙片属于HMG-COA 还原酶抑制剂［10］，为临床常用的调脂药物。此外，其可稳定动脉粥样硬化斑块，抑制血小板聚集和平滑肌细胞异常增殖，但仍有部分患者经他汀类药物治疗后血脂水平仍未达标［11］。

依洛尤单抗为PCSK9 的特异性抑制剂，其可抑制由PCSK9 介导的LDLR 降解，增加肝脏LDLR 数量，促进LDL-C 代谢，进而降低外周血LDL-C 水平。临床研究结果提示［12-13］，他汀类药物调脂治疗效果不佳的患者，增加PCSK9 抑制剂治疗后可提高调脂效果。TC、TG、LDL-C 及HDL-C 均为临床常用的血脂四项检测指标，其中TC、TG、LDL-C 水平异常升高，可提示高甘油三酯血症或高胆固醇血症或混合型高脂血症的发生风险增加；HDL-C 水平异常降低，则提示动脉粥样硬化风险增加，易诱发冠心病、脑卒中等多种心脑血管疾病。本研究结果显示，经治疗后，观察组患者TC、TG 及LDL-C 水平均低于对照组（P＜0.05），HDL-C 水平高于对照组（P＜0.05），且观察组患者治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），提示在他汀类药物常规调脂治疗基础上联合依洛尤单抗可有效降低高胆固醇血症患者血清TC、TG 及LDL-C 水平，升高HDL-C 水平，提高临床整体治疗效果，这与王星星等［14］、胡耀红等［15］的研究结果相符。Bandyopadhyay 等［16］研究也指出，在现有调脂药基础上联用依洛尤单抗，可使LDL-C 水平降低50%～70%。

ApoA1 为高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）颗粒的主要载脂蛋白，参与中性脂肪的运输和调节，临床常用该指标预测某些心脑血管疾病如冠心病的发生风险，低ApoA1 水平则提示心脑血管疾病的发生风险较高。ApoB 主要反映LDL 水平，与血清中LDL 水平具有一定的相关性，高ApoB 水平为冠心病发生的独立危险因素［17］。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清ApoB 水平低于对照组（P＜0.05），提示在他汀类药物常规调脂治疗基础上联合依洛尤单抗可有效降低高胆固醇血症患者ApoB 水平，这与庄晓峰等［18］的研究结果相符。本研究并未观察到依洛尤单抗对患者血清ApoA1 水平有显著影响，分析原因为ApoA1是HDL 的主要结构蛋白，但HDL-C 反映的是携带胆固醇的代谢状态，ApoA1 则反映HDL 的颗粒数，其水平的升降不一定与HDL-C 呈正相关。此外，本研究中两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示在他汀类药物常规调脂治疗基础上联合依洛尤单抗治疗并未增加不良反应的发生风险。雒芳芳等［19］研究也提示，他汀类药物联合依洛尤单抗治疗LDL-C 水平不达标患者的耐受性良好。

综上所述，在瑞舒伐他汀常规调脂治疗基础上联合依洛尤单抗可有效降低高胆固醇血症患者血脂水平，且未增加不良反应的发生风险。然而，本研究也有一定的局限性，如为单中心临床研究，且纳入的样本量及考察时间有限。此外，本研究两组病例数相差较大，对照组病例数相对较少，可能会对结果造成偏差，推测与患者倾向于联合用药有关，后续仍需扩大样本量，缩小组间样本差异，以减少偏差。