依帕司他胶囊联合银锌霜对糖尿病足溃疡患者创面愈合及踝肱指数的影响

叶铁良，雷小蕾，张帅虎，刘创

近年来，我国糖尿病患病率不断增高，其中糖尿病足为易诊断却难治疗的糖尿病慢性并发症之一［1］。糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）系糖尿病患者足部出现感染、溃疡等［2］，可严重影响患者生活。西医多采取综合性治疗手段，包括降糖、降压、DFU 创面局部清创等，并强调“预防重于治疗”［3］。依帕司他胶囊是一种醛糖还原酶抑制剂，可选择性抑制醛糖还原酶［4］。临床研究［5］、动物实验研究［6］均表明依帕司他治疗糖尿病神经病变的疗效较好，但单一应用依帕司他胶囊治疗DFU 的疗效仍不够理想。银锌霜为外用药，有抑菌止痛、消肿抗炎的功效，1991 年某院创伤外科将其用于治疗烧伤，结果显示疗效及安全性均良好，提示其可用于治疗烧伤感染、溃疡等［7］。银锌霜的主要成分为磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌和5%氮酮，其中银离子能够穿透上皮组织细胞并在组织液中持续发挥抑菌作用，且抗菌谱广、不易使细菌产生耐药；该药可为创面修复提供必需的锌离子，以刺激细胞趋化、加速血管重建、促进细胞增生以及细胞外基质的形成，加速伤口愈合［8］。基于此，本研究采用依帕司他胶囊联合银锌霜治疗DFU 并观察其应用效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年6 月～2023 年6 月某院收治的86例DFU 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组43 例。对照组：男性24例（55.81%），女性19 例（44.19%）；年龄40～75岁，平均年龄（55.72±7.48）岁；病程1～24 个月，平均病程（5.46±2.21）个月。观察组：男性22 例（51.16%），女性21 例（48.84%）；年龄40～73 岁，平均年龄（56.21±8.09）岁；病程1～22 个月，平均病程（5.21±2.08）个月。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号：20200324），所有患者均知情并签署知情同意书。

纳入标准：①综合糖尿病患病情况、患者主诉症状、实验室检查、影像学检查等诊断［9］确诊为DFU 者。②年龄＞18 岁者。③Wagner 分级［9］Ⅱ～Ⅲ级者。

排除标准：①凝血功能异常者。②合并精神疾患者。③需截肢者。④合并恶性肿瘤者。⑤合并严重器质性病变者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予降糖、降压、调脂、DFU 创面局部清创、抗血小板治疗等常规治疗［9］，包括：口服盐酸二甲双胍肠溶片（贵州天安药业股份有限公司，国药准字H52020960，规格0.25g），根据血糖和尿糖情况调整剂量，一般1～1.5g/d；口服马来酸依那普利片（常州制药厂有限公司，国药准字H10930062，规格5mg），根据血压水平可逐渐增加剂量，一般有效剂量为10～20mg/d；口服阿托伐他汀钙片［北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H19990258，规格10mg（以C33H35FN2O5计）］，常用起始量10mg，qd；口服阿司匹林肠溶片（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20113013，规格100mg）100mg/d。

对照组在常规治疗基础上联用依帕司他胶囊（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字H20040840， 规格50mg， 批号：20200421、20221212）50mg/次，po，tid。观察组在对照组治疗基础上加用银锌霜（自行研制，由本院药剂科配制、提供，批号20200214），即先将适量银锌霜均匀涂抹在凡士林油纱布上，再外敷于已局部清创的DFU 创面，同时外层用无菌棉垫，患肢适度抬高、制动，qd。两组均治疗12 周。

1.3 观察指标

（1）两组患者创面愈合情况。记录并比较两组患者创面愈合时间、创面愈合率。

（2）两组患者下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度比较。于治疗前后采用MC-306 多功能红外线体温仪（L-Tac Medicare Pte. Ltd.）检测下肢皮温；采用BV-520 超声多普勒血流分析仪（深圳市贝斯曼精密仪器有限公司）检测踝肱指数；以视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）［10］评估下肢疼痛程度。

（3）两组患者下肢血管功能比较。于治疗前后采用GE LOGIQ E8 超声诊断仪（美国GE 公司）检测收缩期峰值血流速度（peak systolic blood flow velocity，PSV）、 内膜中层厚度（intimamedia thickness，IMT）、血管弹性程度。

（4）两组患者内皮抑素、碱性成纤维细胞生长因 子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）比较。于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测相关因子水平。试剂盒均购自上海通蔚实业有限公司，部分试剂盒批号为20200315、20200324、20200410。

（5）两组患者炎症因子比较。于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平。试剂盒均购自上海通蔚实业有限公司，部分试剂盒批号为20200421、20200413、20200406。

1.4 统计学方法

使用SPSS 23.0 软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料用n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料情况比较

两组患者溃疡面积、Wagner 分级、合并高血压、合并高血脂等基线资料比较无统计学差异（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 两组基线资料比较 n=43，n（%）

2.2 两组患者创面愈合情况比较

观察组的创面愈合时间短于对照组（P＜0.05），创面愈合率高于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者创面愈合情况比较 n=43，±s

表2 两组患者创面愈合情况比较 n=43，±s

组别创面愈合时间（h）创面愈合率（%）对照组22.15±3.2940.22±10.64观察组17.73±2.4764.35±16.35 t 值7.0458.111 P 值＜0.001＜0.001

2.3 两组患者下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度比较

治疗后，两组患者下肢皮温、下肢疼痛程度均低于治疗前（P＜0.05），踝肱指数高于治疗前（P＜0.05）；观察组下肢皮温、下肢疼痛程度均低于对照组（P＜0.05），踝肱指数高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度比较 n=43，±s

与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与对照组治疗后比较，b：P＜0.05。下同

组别下肢皮温（℃）踝肱指数下肢疼痛程度（分）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组2.95±0.592.14±0.52a0.92±0.311.13±0.35a6.13±0.724.64±0.35a观察组2.86±0.641.63±0.48ab0.88±0.281.32±0.33ab6.08±0.762.87±0.26ab t 值0.6784.7260.6282.5900.31326.621 P 值0.500＜0.0010.5320.0110.755＜0.001

2.4 两组患者下肢血管功能比较

治疗后，两组患者IMT 均低于治疗前（P＜0.05），PSV、血管弹性程度高于治疗前（P＜0.05）；观察组IMT 均低于对照组（P＜0.05），PSV、血管弹性程度高于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者下肢血管功能比较 n=43，±s

表4 两组患者下肢血管功能比较 n=43，±s

PSV：收缩期峰值血流速度；IMT：内膜中层厚度

组别PSV（cm/s）IMT（mm）血管弹性程度（cm/s）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组41.01±6.82 46.19±6.34a0.27±0.080.21±0.06a0.16±0.040.22±0.05a观察组42.13±6.65 53.57±6.22ab0.26±0.070.15±0.04ab0.15±0.050.37±0.03ab t 值0.7715.4490.6175.4561.02416.869 P 值0.443＜0.0010.539＜0.0010.309＜0.001

2.5 两组患者内皮抑素、bFGF、VEGF 比较

治疗后，两组患者内皮抑素均低于治疗前（P＜0.05），bFGF、VEGF 高于治疗前（P＜0.05），且观察组内皮抑素低于对照组（P＜0.05），bFGF、VEGF 高于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者内皮抑素、bFGF、VEGF 比较 n=43，±s

表5 两组患者内皮抑素、bFGF、VEGF 比较 n=43，±s

bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；VEGF：血管内皮生长因子

组别内皮抑素（ng/ml）bFGF（ng/L）VEGF（ng/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组62.57±7.79 50.03±6.96a52.04±7.02 68.49±7.35a90.34±11.13 103.74±10.46a观察组63.95±7.61 39.32±6.14ab51.59±7.36 83.61±9.42ab88.59±10.49 136.17±13.78ab t 值0.8317.5670.2908.2980.75012.292 P 值0.408＜0.0010.772＜0.0010.455＜0.001

2.6 两组患者炎症因子比较

治疗后，两组患者CRP、TNF-α、IL-1β均低于治疗前（P＜0.05），且观察组均低于对照组（P＜0.05）（表6）。

表6 两组患者炎症因子比较 n=43，±s

表6 两组患者炎症因子比较 n=43，±s

CRP：C 反应蛋白；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-1β：白介素-1β

组别CRP（mg/L）TNF-α（μg/L）IL-1β（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组19.62±2.65 14.81±1.56a4.54±0.473.16±0.36a43.15±8.03 25.29±6.85a观察组19.86±2.74 6.47±1.18ab4.65±0.492.42±0.27ab42.48±7.34 19.97±6.38ab t 值0.41327.9591.06210.7830.4043.727 P 值0.681＜0.0010.291＜0.0010.687＜0.001

3 讨论

依帕司他胶囊是已在我国获批上市的一种醛糖还原酶抑制剂，其主要机制是能够非竞争性抑制葡萄糖转化为山梨醇，从而改善多元糖代谢，减少山梨醇蓄积，下调炎症因子表达，缓解氧化应激损伤，达到治疗糖尿病周围神经病变的目的［11］。银锌霜的成分为磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌、5%氮酮，兼具多重功效，例如抑菌、杀菌、修复等［12］。其中，磺胺嘧啶银能起到抗菌作用，其中的银离子可穿透上皮组织细胞，并在组织液中产生超强抑菌、杀菌作用［13］；磺胺嘧啶锌不仅具有杀菌作用，而且能够为创面修复补充外源性锌离子，锌离子已被证实能促进血管重建等，在创面修复、伤口愈合等方面具有积极意义［14］；5%氮酮为无毒、安全的助渗剂，可通过影响角质层中的类脂质等成分助力银离子、锌离子渗透皮肤［15］。

本研究中，观察组的创面愈合时间、创面愈合率均优于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可进一步提高DFU 的创面愈合率，缩短创面愈合时间。分析原因可能是：依帕司他胶囊能可逆性抑制醛糖还原酶以防治DFU［16］，银锌霜中的磺胺嘧啶锌可抑菌、促进愈合等［17］，两者相辅相成，共同作用促进DFU 的创面愈合。

DFU 患者普遍伴下肢疼痛，且因血供障碍、血管损伤等影响，DFU 患者的下肢皮温较正常人群高、踝肱指数较正常人群低，而下肢皮温、踝肱指数持续异常又会加剧血管损伤等，进而加重DFU 病情。因此，本研究评估了依帕司他胶囊联合银锌霜对DFU 患者的下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度的影响，结果显示，观察组下肢皮温、下肢疼痛程度均低于对照组，踝肱指数高于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可进一步改善DFU 患者的下肢皮温、踝肱指数，缓解下肢疼痛。

IMT、PSV、血管弹性程度常用于评估下肢血管功能［18］。本研究中，治疗后观察组IMT 低于对照组，PSV、血管弹性程度高于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可进一步改善DFU 患者的下肢血管功能。

在DFU 的创面愈合初期，巨噬细胞被激活，这种情况下VEGF、bFGF 等大量生成方能促进创面愈合。其中，VEGF 可促进血管新生［19-20］，bEGF 能促进细胞修复、再生［21］，但内皮抑素水平过高将抑制新生血管生成［22］。本研究中，治疗后观察组内皮抑素低于对照组，bFGF、VEGF 高于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可能通过调节内皮抑素、bFGF、VEGF 水平促进创面愈合，改善患者症状。

DFU 发生、进展与炎症反应密切相关。CRP能影响吞噬细胞等，其表达水平在机体发生感染、组织损伤时异常增高［23］；TNF-α可参与炎症、免疫调节等［24］；IL-1β能诱导炎症反应［25］。检测上述3 项炎症因子表达水平有利于辅助判断DFU患者炎症反应程度。本研究中，治疗后观察组的CRP、TNF-α、IL-1β均低于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可能通过调节炎症因子水平改善DFU 患者病情，这可能得益于银锌霜中的磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌的抑菌、抗炎作用［26］。

综上所述，依帕司他胶囊联合银锌霜可提高DFU 患者的创面愈合率，缩短创面愈合时间，改善下肢皮温、踝肱指数、下肢血管功能，缓解下肢疼痛程度，这可能与调节内皮抑素、bFGF、VEGF及炎症因子水平有关。但是，本研究为单中心研究，样本量纳入较少，后续仍需多中心、大样本试验验证。