代谢性脑血管病的“多系统对话”与“多学科共管”

许杰，王拥军

脑血管病具有致残率及致死率高的特点，给全世界人民带来沉重的疾病负担，而我国的脑血管病患病率居全球首位。代谢性疾病是脑血管病的重要危险因素，根据《中国卒中报告2020（中文版）（1）》，我国代谢性疾病患病率近年来居高不下[1]。鉴于代谢危险因素对脑血管病的重要影响，近期代谢性脑血管病（cerebro-metabolic disease）的概念被提出。代谢性脑血管病是指由传统代谢危险因素和残余代谢危险因素引起的脑血管损害，以血管结构受损及功能障碍为主要病理生理学表现，以缺血性脑血管病、出血性脑血管病、脑小血管病等为主要结局，干预代谢危险因素可有效改善其预后的一种临床综合征[2]。

2023年12月，国家卫生健康委员会科技教育司发布的“科技创新2030-‘癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究’重大项目”申报指南，在“心脑血管疾病危险因素共病共管模式的应用及评价”“降低心脑血管病糖尿病共患病人群血管风险研究”“基于组学技术的代谢性疾病新标志物鉴定及机制研究”“基于组学技术的器官代谢时空特征及机制研究”以及“代谢综合征的心脑血管事件风险管理方案优化研究”等方面做出了重要部署。通过多学科协作共管，在多器官水平研究代谢性脑血管病的共同机制和生物标志物，是代谢性脑血管病未来的发展方向。

世界卫生组织在1988年首次提出了定义代谢综合征的4项重要指标：脂代谢异常、糖代谢异常、高血压和肥胖[3]。这些传统血管危险因素在代谢性脑血管病的发生、发展中起到了重要作用。强化对生活方式的干预在改善代谢综合征和预防脑血管病方面表现出长期有效性[4]。采取限制进食时间等措施能够有效改善代谢综合征患者的血压、血脂及体重水平[5]。除了对生活方式的干预，降脂、降糖和降压治疗均可有效降低代谢异常患者的脑血管病首次发病和复发风险[6]。除此之外，高炎症水平、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症及肠道菌群紊乱等残余代谢危险因素在近年来也引起了研究者的广泛关注。

人体代谢是靠脑、心脏、肝脏、肾脏和肠道等多个器官相互交织而成的复杂网络来精密运作的。这些器官之间的代谢途径不是独立存在，而是紧密相连，相互影响，共同协作。代谢性脑血管病的发病基础与代谢网络的紊乱密切相关。

一种代谢因素的紊乱往往会对其他代谢因素造成影响。游离脂肪酸水平升高除导致脂质代谢紊乱外，亦可影响肌肉和肝脏中的葡萄糖代谢，从而导致胰岛素抵抗[7]。胰岛素抵抗可增加肝脏对胆固醇的吸收以及提高血清胆固醇水平，从而加重脂质代谢紊乱[8]。胰岛素抵抗还可通过兴奋交感神经系统，增厚血管壁，抑制血管舒张，以及增强肾脏对钠的重吸收等机制导致高血压的发生和发展[9]。

在分子水平上，代谢紊乱通常伴随着细胞因子、CRP、尿酸和Hcy等生物标志物的变化，这些生物标志物水平的增加提示机体内炎症和氧化应激的发生。而长期保持较低的炎症水平，可以通过多种途径调节代谢，如延缓肥胖相关的胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生、发展[10]，从而减少包括代谢性脑血管病在内的一系列动脉粥样硬化疾病的发生。传统的心血管疾病二级预防药物主要包括抗血小板、降脂、降糖和降压药物。尽管已有多个残余代谢危险因素（如高炎症水平、高同型半胱氨酸血症等）被证明与心脑血管疾病患者不良预后相关，但此前相关的干预性研究并未得到明确的阳性结论。卡那单抗抗炎治疗血栓形成结局研究（canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）显示，IL-1β单克隆抗体卡那单抗可显著降低合并高炎症残余风险的心肌梗死患者的hs-CRP水平并降低心血管事件风险，此结果对抗炎治疗可通过改善残余代谢危险因素来降低动脉粥样硬化心脑血管病患者的心血管事件风险提出了支持[11]。近年来肠道菌群与各器官系统的相关研究逐渐增多，研究证据显示，肠道菌群可以作用于多种代谢途径，在体重、脂肪组织和低水平慢性炎症的调节中均发挥出重要作用，可能是干预代谢危险因素的新靶点[12]。

积极开展危险因素的早期筛查并进行干预是预防代谢性脑血管病的有效手段。随着基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学等多组学技术的发展，探索代谢性脑血管病的发生、发展机制，寻找新的生物标志物和药物靶点，以及对早期综合风险的预测将会成为未来研究的重点。

代谢性脑血管病患者往往同时存在多个代谢危险因素，针对导致代谢失衡共同通路的干预是未来代谢性脑血管病的重要研究方向之一。新型代谢药物在临床应用中的重要性日益凸显。司美格鲁肽作为胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，除具有降糖、减重、降压、改善血脂谱等对传统代谢危险因素的改善作用外，还可能通过抑制炎症反应等机制纠正残余代谢危险因素。司美格鲁肽是目前代谢性脑血管病治疗管理中循证医学证据最为充足的药物，无论患者是否合并糖尿病，该药物在降低脑血管病的发病和复发风险、主要不良心血管事件发生率及全因死亡率方面均具有显著疗效[13-16]。近期，美国糖尿病学会（American Diabetes Association，A DA）发布了202 4 年版糖尿病诊疗标准：StandardsofCareinDiabetes—2024，其中更新指出，在需要接受注射治疗或超重/肥胖的糖尿病患者中，GLP-1受体激动剂均为A类推荐[17]。这使得GLP-1受体激动剂的地位进一步提高。此外，还有很多其他新型代谢药物正在进入大家的视野，如刚刚完成Ⅲ期临床试验的新型降脂药物——本贝多酸，可以靶向干预ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）。ACLY作为三大营养物质共同通路的三羧酸循环中的关键枢纽，是连接糖代谢和脂代谢的核心代谢酶。本贝多酸同样具有降脂和抑制体内炎症水平等多重作用[18-20]。

“一专多能”的新型代谢药物具有多重代谢获益，与代谢性脑血管病的治疗需求相契合。从整体水平纠正代谢危险因素有望成为未来代谢性脑血管病药物研发的新方向。

此外，代谢危险因素的存在能够同时造成多个靶器官损害。共病通常被定义为个体同时罹患2种或2种以上的慢性疾病[21]。来自流行病学和临床研究的大量证据证实，代谢性疾病（如糖尿病、高脂血症）、心脑血管疾病和慢性肾病具有多种共同危险因素，且通过胰岛素抵抗、氧化应激和慢性炎症等病理生理机制相互影响和促进，这使得代谢性疾病、心脑血管疾病和慢性肾病往往共存，进一步增加了疾病负担[22]。在对代谢性脑血管病患者进行长期管理时，尤其是在心脑血管代谢性共病患者的防治过程中，需要加强多学科间的协助合作。一项基于中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank，CKB）队列的研究探索了50万中国人的共病率及共病模式[21]。该研究将代谢性心血管共病定义为患有糖尿病、冠心病、卒中和高血压中至少2种疾病，结果显示，全人群代谢性心血管共病率为6.0%（30 868/512 723），且共病率随年龄增长而提高；通过10余年的随访发现，与没有共病或其他共病模式的患者相比，代谢性心血管共病患者的死亡风险最高（HR2.20，95%CI2.14～2.26）[21]。基于CKB队列的另一项研究表明，随着病程的延长，缺血性心脏病患者的死亡风险逐渐下降，而脑血管病患者仍长期面临较高的死亡风险；当存在代谢性心血管共病时，上述变化模式近似，但相同患病年数对应的死亡风险显著增加[23]。

在代谢性心血管共病的管理方面，近期国内外分别发布了《心血管病合并糖代谢异常患者心血管风险综合管理中国专家共识》和2023版欧洲心脏病学会糖尿病患者心血管疾病管理指南，均提出根据危险分层为共病患者提供个体化的临床指导，强调在心血管疾病人群中早期筛查糖代谢异常并评估疾病风险的重要性，以期实现“糖心共治”的规范化综合管理[24-25]。目前，脑血管病领域尚未出台相关指南或专家共识，脑血管病合并糖尿病、高血压、高脂血症等其他代谢疾病常以推荐意见的形式在专病指南的部分模块中分别出现，亟待更具有针对性的文件来指导其临床实践。

综上所述，代谢性脑血管病与多种传统和残余代谢危险因素密切相关，而代谢紊乱又和心血管系统、泌尿系统、神经系统、内分泌系统以及消化系统等其他器官和系统的疾病通过多种病理生理过程相互影响。因此，对患者进行多学科管理至关重要。对于神经内科医师而言，早期筛查并识别代谢危险因素及其他器官的合并症对疾病的长期管理具有重要意义，及早进行预防和治疗能够对患者健康产生协同效应，从而有效降低共病的发病率和患病率，显著改善预后[26]。对于代谢性脑血管病这一新近被提出的概念，仍需更多的研究探索其中代谢危险因素的相互作用机制，同时也需要更多的循证医学证据来促进这一疾病的综合有效管理。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。