老年肿瘤患者的综合评估和诊治策略

李慧,刘秀峰

(东部战区总医院肿瘤内科,南京 210002)

全球人口老龄化加速,预计到2030年新发肿瘤患者中老年人占比将达到70%[1],肿瘤严重威胁老年人生命与健康。老年肿瘤患者群体特殊,常规的抗肿瘤治疗模式缺乏足够证据。近年来评估老年肿瘤患者手术、放化疗、靶向及免疫治疗等适应性和预测他们对抗肿瘤治疗潜在反应成了热点。传统的美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG)和卡氏体力状况(Karnofsky Performance Status,KPS)评分难以精确指导老年患者抗肿瘤治疗策略的实践[2]。需要针对老年肿瘤患者,综合客观评估其自身功能状态,预测对计划治疗的耐受性,指导选择合理的治疗方案,实现最大临床获益。

英国老年医学先驱WARREN设立了早期老年综合评估(comprehensive geriatric assessment,CGA)的方法和分类系统,使CGA成为老年患者评估身体功能和计划进行干预的重要工具。2017年ELLIS等[3]发表了一项综述,证明CGA在评估身体功能、认知和社交缺陷以及个体化制定老年患者治疗方面的有效性。笔者对CGA在老年肿瘤患者抗肿瘤过程中的作用进行述评。

1 老年肿瘤患者基本特点

1.1衰老伴随基础疾病 老年肿瘤患者存在隐匿性脏器病变或器官功能衰退,这种累积效应,叫“衰老症候群”。衰老可以改变药动学和药效学,同时免疫系统退化,先天和适应性免疫反应减少,促炎细胞因子[如白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)]释放增加,导致低度促炎状态,降低免疫反应。CHO等[4]发现80%的老年肿瘤患者合并至少一种慢性疾病,伴随的基础疾病增加了药物不良反应风险,降低了抗肿瘤治疗的耐受性,同时降低了机体免疫应答,可能影响免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的疗效和耐受性。

1.2虚弱状态 老年肿瘤患者常因营养不良或器官功能减退,呈现虚弱状态。目前多以生理表型来评价虚弱,包括非故意的身体质量下降、乏力、行动迟缓、活动水平下降、体弱,满足≥3个表型定义虚弱状态。也可以通过检测血清IL-6、D-二聚体、炎症细胞因子和C-反应蛋白等来衡量[5]。有研究认为老年肿瘤患者的虚弱与炎症标志物关系密切,特别与中性粒细胞、淋巴细胞比例(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)呈负相关[6]。符合虚弱定义的老年肿瘤患者,难以从积极的抗肿瘤治疗中获益[7],但是经综合评估后调整合适的治疗计划,可以使大部分老年肿瘤患者获益,并且获益程度与年轻人相当[8]。

1.3认知障碍 SEER数据库显示,4%～7%的老年患者有不同程度认知障碍,与老年肿瘤患者死亡率增高相关,并增加化疗毒性的发生[9]。其诊断工具有多种,微型心理状态评估(mini mental state evaluation,MMSE)最常用并可以量化,但不能提供致病原因的信息[10]。其他还有蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[11]、SHULMAN的钟画测试[12]等。

1.4营养不良 在老年肿瘤患者人群中,营养不良常见,与死亡率升高相关[13]。简易营养评估量表(mini nutritional assessment,MNA)可以用于评估营养风险,评估内容包括:过去3个月内食物摄入量下降、体质量减轻、活动能力、心理压力和急性疾病、神经心理问题和身体质量指数[14]。预评估总分14分,如果得分≤11分,则需要进一步行更详细的MNA评估。

2 综合评估

2.1综合评估现状 CGA是一个多维度和多学科交叉的诊断过程,包括评估患者身体机能、合并症、营养状况、合并用药、认知、情感、心理状态评价和社会支持等。全面的CGA评估和管理能改善老年肿瘤患者的预后[15]。美国国立综合癌症网络(National comprehensive Cancer Network,NCCN)和国际老年肿瘤学会(International Society of Geriatric Oncology,SIOG)一致推荐将 CGA纳入评估老年肿瘤患者的核心。2005年NCCN出版了老年肿瘤患者治疗指南,2017年我国成立了中国老年肿瘤学会(Chinese Geriatric Oncology Society),以规范老年肿瘤患者的诊治。由于CGA的评估方法和内容多样且复杂,应用进展缓慢,迫切需要一种更便捷、可靠的工具来进行快速、全面的评估,但目前尚未形成全球标准化CGA指南或者专家共识。SIOG建议对所有≥70岁的癌症患者开展CGA,国内专家共识推荐在>60岁人群中开展,目前CGA具体内容尚未达成共识。由于资源缺乏,CGA的开展目前在我国尚处于起步阶段,普遍面临无法收费、缺乏规范化和专业人员执行的困境[16]。

2.2综合评估内容 综合评估范围广泛,需要不同的专业人员参与,如医生、护士、物理治疗师、营养师、心理学家等相互协作,以优化肿瘤治疗决策和制定长期随访计划。充分评估老年患者的健康和器官功能及需求的整体情况,是制定干预或治疗计划的基础。日本学者将日常生活活动能力(activies of daily living,ADL)、合并症和通过体质量指数评估的营养状况,3个因素构建cox比例风险模型(proportional hazards model),估计每个因素对预后的影响,结果显示ADL损害、体质量指数不足与较差的总生存显著相关[17],建议将这些因素纳入患者初始CGA评估。2017年我国老年综合评估专家共识,从17个方面对评估内容和评估方法分别做了详细规范,并给出了初步干预方法。

2.3综合评估在抗肿瘤治疗中的作用 日本老年肿瘤学指南认为,化疗前或化疗期间采用CGA评估,可显著减少化疗所致不良事件,对生存无不良影响,且有改善生活质量的趋势[18]。CGA在术前评估、放疗、免疫治疗、预测术后风险等方面也有积极的意义。研究显示,CGA较传统术前评估不容易遗漏重要因素,能更准确地进行风险分层,识别和管理老年缺陷,调整规划,以达到以患者为中心的个体化治疗,减少不良后果[19]。

一项倾向性匹配回顾性研究分析发现,CGA有助于更好选择能接受联合化疗的老年肿瘤患者,化疗期间死亡率、非计划住院率均明显低于未行CGA评估的患者[20]。另一项头颈部鳞癌接受放化疗患者的回顾性研究[21]显示,CGA可以通过评估健康状态来指导选择治疗模式,接受化疗的患者健康状态与虚弱相关,而接受放疗的患者健康状态与虚弱无关。老年肿瘤患者的免疫治疗也可以在CGA充分评估下兼顾疗效和安全性。ELDERS研究[22]前瞻性比较>70岁老年患者和<70岁年轻患者单药使用ICIs的疗效和安全性。老年患者队列,通过老年评估8项(Geriatric-8,G8)筛查虚弱,当筛查呈阳性(≤15分)时,进行全面的CGA评估,同时探讨预测因素和老年评估在这种情况下的作用。结果显示老年组3-5级免疫相关副反应发生率未增加,G8可以用于初步评估老年患者免疫治疗的指征。荷兰一项前瞻性研究[23]显示,化疗前G8评分异常的老年肿瘤患者出现疾病进展或工具性日常生活活动能力(instrumental activities of daily living,IADL)独立性下降的风险较高、更容易过早终止化疗、中位总生存时间(overal1 survival,OS)较短,在实体恶性肿瘤患者中尤其明显。

CGA筛查后干预治疗有积极作用,一项肺癌研究[24]老年亚组患者中,干预组出现3-5级毒性的患者比例显著降低,但随访6个月和1年的OS没有显著差异。另一项Ⅱ期开放前瞻性研究[25]显示,老年中枢淋巴瘤患者化疗前进行G8筛查,确定合适的药物强度,可以减少不良事件发生,同时对耐受较好的患者,能保证常规剂量以达到最佳疗效。

2014年NCCN指南推荐使用CGA将治疗目的按照接受治疗的危险度分层,对老年肿瘤患者进行详细评估,制定适当的治疗计划。有一项或多项日常活动受限以及有严重合并症的患者,只能进行姑息治疗[26]。由此区分出能接受抗肿瘤治疗和只能姑息治疗的老年肿瘤患者,以合理分配医疗资源,减轻社会和家庭经济负担。

2.4综合评估工具 Barthel指数[27]是急慢性老年疾病中最成熟的评估工具量表,但老年肿瘤患者需要更充分且针对性的评估。目前CGA评估主要分为问卷评估和筛查量表两大类,临床实践证据最充分,方便快速筛查老年患者综合能力的量表有G8和弱势老年人调查13(vulnerable elders survey-13,VES-13)。一项多中心前瞻性研究[28]评估了G8量表临界值为14时敏感度达85%,并且特异性达65%。G8和VES-13识别可能使常规治疗的老年肿瘤患者受益,但两者联合使用是否有优势,还需要进一步研究验证。有学者尝试将步态速度 (gait speed,GS)与VES-13在老年乳腺癌患者中对比,结果显示GS对VES-13异常评分敏感性为67%,特异性95%,GS对VES-13异常评分阳性的预测值为86%,两者一致性高,可能GS可以替代VES-13筛查[29]。

3 诊治策略

总生存和无进展生存时间仍是目前抗肿瘤治疗相关研究最常用的主要终点,但对于老年肿瘤患者,需要把生理功能状态、认知能力、生活质量放在更重要位置[30],合理设置观察终点。在研究或者真实世界中,对老年肿瘤患者制定抗肿瘤治疗策略前,结合CGA评估,减少毒性或者并发症,预测大多数抗肿瘤治疗相关不良事件发生的风险,制定合理的治疗计划,提高治疗完成度,改善预后。

2023年ASCO指南[31]推荐CGA应包含与年龄预后密切相关的多个方面,比如体质和认知功能、心理健康状态、基础合并症、合并使用药物、营养和社会支持等。其评估工具多样,侧重、敏感性、特异性不同。研究较多且ASCO指南推荐的是G8和VES-13,更便捷的方法是倾向先行G8评估,评分低于设定值,进一步完善CGA全面评估。目前多项研究设定值倾向于12-15之间,对于我国老年肿瘤患者需要更多的研究或者实践数据证实。目前没有一种工具适用于全部CGA评估和预测CGA结果的有效性。需探索这些评估工具如何相互联合或者补充,更快速、精确地评估老年肿瘤患者,有针对性制定临床治疗计划。

年龄不是抗肿瘤治疗禁忌的唯一因素。基于目前的研究、指南、共识和临床经验,建议>75岁老年肿瘤患者,若无明显基础疾病,以根治为目的行辅助化疗,CGA评估预后良好,可以考虑常规剂量用药,过程中定期行CGA评估,调整用药;对于合并基础疾病、姑息性治疗为目的的,基线需充分行CGA评估,了解患者对化疗方案、剂量和强度的耐受性,根据结果调整化疗方案强度、密度,过程中定期评估,及时干预和调整化疗方案;基线期患者一般状况差,评估G8≤14且VES-13评分≥3分患者不建议行化疗,以姑息支持治疗为主。

现有的研究认为,老年肿瘤患者使用免疫药物相对安全,基线使用G8筛查,当G8≤15分时启用CGA全面评估,若>15且无明确用药禁忌证可以尝试使用。但该类人群免疫反应减弱,预计疗效有限。靶向药物副反应程度相对小,有特定副反应(包括高血压、蛋白尿等)的靶向药物在使用前需要CGA评估基础疾病和重要脏器功能耐受性。放疗属于局部治疗,适应证不受年龄限制,但同步放化疗或者免疫联合用药时,要考虑副作用的叠加,适当减少化疗剂量,并加强营养支持和疼痛等姑息支持。

已发表的使用CGA干预老年肿瘤患者治疗的研究仍然很少,2023年ASCO指南[31]推荐基于CGA评估后的干预管理(GA-guided management,GAM),建议所有≥65岁肿瘤患者,行包括化疗、放疗、靶向或免疫等抗肿瘤治疗前,均将GAM纳入综合治疗计划。GAM可以优化治疗决策,使干预措施更有针对性,并改善医护与患者和家属的沟通以及对护理的满意度,但具体GAM方式需更多研究进一步证实。

4 总结

老年肿瘤患者抗肿瘤治疗耐受性下降,甚至初诊丧失抗肿瘤治疗机会。CGA的推广和应用有助于扩大临床研究的纳入人群,通过前瞻性研究,调整抗肿瘤治疗药物的剂量强度、密度,探索不良反应预测、预后因素,调整干预措施增加抗肿瘤治疗机会。我国老年综合评估的开展处于起步和摸索阶段,2017年陈旭娇等[32]撰写的《老年综合评估技术应用中国专家共识》,需要在临床实践中检验和进一步优化;另外,该共识主要集中在接受化疗的老年患者,目前抗肿瘤治疗方法众多,包括免疫治疗、靶向治疗、局部精确放疗等,开发新的评估量表和预测模型,搭建规范开展CGA的同质化示范基地,甚至对CGA评估室设置推荐标准[33]都需要提出规范和要求。