1例妊娠期丙硫氧嘧啶暴露致胎儿宫内甲状腺肿的治疗分析

刘雅楠,肖笛

(1.中南大学湘雅医院药学部,长沙 410008;2.武汉大学中南医院药学部,武汉 430071)

甲状腺功能亢进(简称甲亢),是甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多,导致体内甲状腺激素过高,引起机体神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进的内分泌疾病。由于妊娠期生理状态变化,妊娠合并甲亢在诊断和治疗上与非妊娠期不同[1]。目前,妊娠期甲亢发病率0.1%～0.4%[2],多以毒性弥漫性甲状腺肿 (Graves病) 为主,约占妊娠期甲亢总发病率的85%。妊娠期甲状腺处于相对活跃状态,导致血清总甲状腺素 (total thyroxine,TT4) 和总三碘甲状腺原氨酸 (total triiodothyronine,TT3) 增加。当甲亢未治疗或治疗效果欠佳的孕妇处于分娩、手术应激、感染及停药不当时,可诱发甲亢危象。同时,重症或未经治疗的甲亢孕妇容易发生流产、早产、胎儿生长受限、胎儿甲状腺功能异常和甲状腺肿等[1]。常用的抗甲状腺药物(antithyroid drugs,ATDs),如丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)和甲巯咪唑(methimazole,MMI),同样可能导致先天性畸形、胎儿甲状腺肿、克汀病等不良结局。本文报道临床药师参与1例甲亢患者妊娠期丙硫氧嘧啶暴露致胎儿甲状腺肿的治疗过程,讨论甲亢患者妊娠期ATDs的选择和剂量调整、胎儿甲状腺肿的病因和治疗及产后哺乳的安全性,旨在为甲亢患者妊娠期合理用药提供参考。

1 病例简介

患者,27岁,确诊Graves病4年,既往规律口服MMI治疗(剂量不详) 。孕前3个月改为PTU 100 mg,tid,后整个孕期未调整剂量,自诉甲状腺功能(简称甲功)控制可。末次月经:2021年11月26日。停经31周 (2022年6月30日) 外院B超提示“胎儿甲状腺增大,羊水偏多”;甲功提示促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)<0.01 μU·mL-1,游离甲状腺素 (free thyroxine,FT4) 低于参考范围下限(未见检验单)。通过互联网咨询外院内分泌科,调整PTU剂量为早晨75 mg,中午100 mg,晚上75 mg。次日就诊于我院产科门诊,复查B超提示:①宫内妊娠31周;②胎儿甲状腺肿大性质待定:胎儿甲状腺明显增大,左、右叶大小均为17 mm×19 mm,形态饱满,边界清,内回声偏低,分布欠均匀。彩色多普勒血流显像(color doppler flow imaging,CDFI):其内可见丰富血流信号,呈“火海征”;③羊水指数221 mm。胎心监护提示胎心率144次·min-1。2022年7月6日邀请我院胎儿医学中心、内分泌科、药学部、新生儿科行多学科会诊,考虑“胎儿双侧甲状腺肿大:抗甲状腺药物过量?先天性甲状腺发育异常?”。因患者6 d前将PTU减量至250 mg·d-1,故建议维持当前剂量,1周后复查孕母甲功及产科B超。如胎儿甲状腺进一步增大,建议行脐静脉穿刺术明确胎儿甲状腺状态。2022年7月13日复查孕母甲功提示“游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3)4.07 pmol·L-1,FT410.11 pmol·L-1,TSH 0.97 μU·mL-1,甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TgAb)<5.00 U·mL-1,甲状腺过氧化物酶抗体 (thyroid peroxidase antibody,TPOAb)61.78 U·mL-1”。B超显示“胎儿双侧甲状腺肿大,左、右叶大小分别约27 mm×20 mm×14 mm、30 mm×17 mm×15 mm,峡部厚约7.8 mm,形态饱满,边界清,内回声中等,分布尚均匀。CDFI:其内可见极丰富血流信号,呈‘火海征’”。考虑PTU减量后胎儿甲状腺进一步增大,遂于2022年7月14日以“1.胎儿异常 (双侧甲状腺增大) ;2.甲状腺功能亢进症;3.孕32周+6 d(单活胎 LOA G1P0) ”收入产科病房。

2 诊疗经过

患者入院当日行“经皮脐静脉穿刺术”检查胎儿甲功。结果提示:FT32.52 pmol·L-1,FT45.04 pmol·L-1,TSH>100.00 μU·mL-1,TgAb 26.81 U·mL-1,TPOAb 18.28 U·mL-1。同时送检孕母甲功,结果示:FT33.12 pmol·L-1,FT412.47 pmol·L-1,TSH 0.819 μU·mL-1,TgAb 21.13 U·mL-1,TPOAb 76.98 U·mL-1。再次行多学科讨论,考虑胎儿甲状腺功能减退 (简称甲减)、双侧甲状腺肿大与母亲PTU剂量过大相关可能性大。持续增大的甲状腺可能压迫胎儿的气道、食道,引起宫内窒息、呼吸或吞咽困难,宜尽快脱离母体环境。故在完成地塞米松促胎肺成熟后,于2022年7月16日行“子宫下段横切口剖宫产术”分娩一男活婴。术后改PTU剂量为早晨100 mg,中午50 mg,晚上 50 mg。术后10 d门诊复查甲功示:TSH 0.421 μU·mL-1,FT34.36 pmol·L-1,FT417.580 pmol·L-1,TgAb 19.22 U·mL-1,TPOAb 54.44 U·mL-1。

新生儿出生体质量2 040 g,出生后Apgar评分1 min10分,5 min10分,10 min10分。出生后35 min出现呼吸困难,表现为气促,呼吸65次·min-1,可见三凹征,无发绀、呻吟,拟“早产儿、呼吸窘迫综合征?”收入新生儿科,予无创呼吸机辅助通气等支持治疗。生后第4天(纠正胎龄33周+5 d)甲功示:FT39.1 pmol·L-1,FT412.48 pmol·L-1,TSH 23.62 μU·mL-1。新生儿TSH较宫内显著下降,但仍高于正常范围,故新生儿“甲状腺功能减退症”诊断明确,予左甲状腺素(levothyrocine,LT4)25 μg,qd,口服治疗。生后第10天 (纠正胎龄34周+4 d) TSH降至1.16 μU·mL-1;复查甲状腺B超,显示“甲状腺左、右侧叶厚分别为9 mm、10 mm,峡部厚5 mm,轮廓增大,形态饱满,实质回声中等,光点稍粗,分布均匀。CDFI:甲状腺内血流较丰富。”提示新生儿甲减得到纠正,甲状腺体积较宫内明显缩小,减少LT4剂量为12.5 μg。至生后第27天(纠正胎龄37周)新生儿出院时甲功正常,甲状腺体积较前进一步缩小。患儿全母乳喂养,自主呼吸下吃奶时偶有血氧饱和度下降,休息后能自行恢复。继续服用LT412.5 μg,嘱定期复查甲功,出院随访。

3 讨论

3.1妊娠期ATDs使用分析 妊娠期使用ATDs可致胎儿畸形,致畸谱主要表现为皮肤发育不全、鼻后孔闭锁、食管闭锁、气管食管瘘、虹膜缺损等[3-5]。妊娠 6～10 周是ATDs导致出生缺陷的危险窗口期。MMI和PTU均具有致畸性,但MMI 的致畸程度高于PTU[6]。故在妊娠前和妊娠早期建议优先选择PTU,MMI可作为存在PTU禁忌患者的次选治疗药物。如在妊娠早期之后需继续治疗,目前尚无证据支持应继续使用 PTU还是转换成MMI,且药物转换可能导致甲功波动[7]。

由于ATDs、促甲状腺激素受体抗体(TSH receptor antibody,TRAb)和母体甲状腺激素均可透过胎盘,当妊娠20周胎儿甲状腺建立自主功能后,ATDs 和TRAb会作用于胎儿甲状腺。妊娠期甲亢控制指标首选血清FT4/TT4,控制目标是应用最小有效剂量的PTU或MMI,使血清FT4/TT4接近或轻度高于参考范围上限[7]。美国甲状腺学会建议妊娠期甲亢母亲的血清FT4水平应始终处于或略高于妊娠期正常范围。孕中晚期时,若无妊娠期参考范围,应将TT4维持在非妊娠期参考范围的1.5倍水平[8]。在妊娠早期,建议每1～2周监测甲功1次,妊娠中、晚期每2～4周监测1次,达到控制目标后可延长至每4～6周。根据FT4/TT4水平及时调整ATDs用量,避免过度治疗,以减少胎儿甲状腺肿及甲减风险。Graves病常在妊娠晚期缓解,妊娠晚期时应根据甲功和TRAb结果逐渐减少ATDs剂量或停药。

本例患者孕前将MMI改为PTU,药物遴选适宜,但妊娠期未根据甲功及时调整药物剂量。停经32周时FT410.11 pmol·L-1,已为非妊娠人群参考范围下限,远低于妊娠期控制目标。大剂量PTU透过胎盘进入胎儿体内,是造成胎儿甲状腺肿大和甲减的主要原因。

3.2胎儿甲状腺肿的病因及治疗策略分析 胎儿甲状腺肿可能为甲亢、甲减或单纯甲状腺肿[9]。病因包括甲状腺激素生成缺陷、甲状腺发育不全、宫内暴露于母亲的抗甲状腺抗体,或母亲摄入ATDs等。超声检查可辅助判断甲状腺肿的性质,依据胎心率、胎儿骨成熟度及胎儿甲状腺内血管生成情况判断倾向于甲亢或甲减[10]。然而,超声判断可能存在偏差。如本例中,胎儿甲状腺超声多次提示“火海征”,为甲亢的典型表现。但患儿心率正常,骨成熟度未检查,难以在宫内判断甲亢或甲减。经脐静脉穿刺抽取胎儿血测定甲功是判断胎儿甲状腺状态最直接的方法。但该方法属有创操作,具有约1.4%胎儿丢失的风险[11],故仅推荐在超声发现胎儿甲状腺肿,且无法在临床上确定胎儿是甲亢还是甲减时进行。

新生儿先天性甲减(congenital hypothyroidism,CH)患病率1/4 000～1/2 000,病因包括甲状腺发育不全(75%)、甲状腺激素合成障碍(10%)、中枢性甲减(5%)和新生儿一过性甲减 (10%)[12]。约25%新生儿一过性甲减因孕母服用 ATDs引起,原因是胎儿甲状腺对抗甲状腺药物更敏感[13]。而母亲在妊娠期间甲亢未得到良好控制时,婴儿可能发生暂时性中枢性甲减,这可能与胎儿垂体-甲状腺轴受到抑制有关[14]。如果胎儿在出现甲状腺肿大或甲减后,还未达到脱离母体的条件,羊膜内注射LT4治疗的疗效优于母亲单独停用ATDs[15]。然而,LT4注射剂在国内未上市。

大多数CH在新生儿出生时或出生后几天内诊断。确诊性检查应测定血清FT4和TSH水平,同时结合甲状腺B超、放射性核素显像、X线、甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定等辅助检查协助确诊。由宫内暴露于PTU引起的新生儿甲减,婴儿甲功通常在出生后几周至几个月内可恢复正常。然而,仍然建议对具有治疗指征的新生儿进行甲状腺激素治疗及长期随访[10]。新生儿甲减的检验结果通常来自足跟血筛查,一般足跟血TSH>10～20 mU·L-1为筛查阳性。本例新生儿脐带血TSH>100 μU·mL-1,FT4偏低。出生后4 d足跟血TSH 23.62 μU·mL-1,T4正常,可诊断为CH。新生儿CH一经确诊应尽快启动LT4治疗,在1～2周内使患儿血清T4恢复到正常水平,2～4周血清TSH恢复到正常水平,以避免对患儿智力发育造成影响[16]。对于重度原发性先天性甲减的患儿,即 FT4<5 pmol·L-1或 TT4浓度很低,同时 TSH 升高 (基于日龄和胎龄高于正常范围),建议LT4起始剂量为 10～15 μg·kg-1·d-1[17]。本例新生儿体质量约2 kg,初始给予LT425 μg,剂量合理。出生后10 d复查TSH、FT4均恢复正常,表明甲功逐渐恢复,治疗及时、有效。后将LT4减量至12.5 μg·d-1,临床药师告知新生儿父母,目前患儿TSH恢复至正常水平,但仍需继续监测甲功,勿随意停药。建议后续每个月检查甲功直至12个月龄,根据检查结果调整治疗方案。

3.3甲亢患者产后哺乳的安全性分析 孕前甲亢的患者产后通常需继续服用ATDs控制甲功。MMI和PTU在哺乳期均可以选择,PTU可能存在肝毒性,哺乳期女性更建议使用MMI[18]。但同时,母体血清中的MMI更易通过乳汁进入婴儿体内[19]。有研究表明,母亲给予PTU 750 mg·d-1,新生儿甲功、生长及发育均正常[20]。另有研究表明,哺乳期口服PTU 200 mg,4 h后乳药浓度仅为服药剂量的0.007%～0.077%,远低于婴儿治疗剂量[19]。一项对哺乳期MMI安全性的研究显示,母亲给予MMI 20 mg·d-1,对婴儿的甲功、生长发育无影响[21]。目前我国指南建议哺乳期最大安全剂量为PTU 300 mg·d-1或MMI 20 mg·d-1,且ATDs应在每次哺乳后服用[7,22]。美国甲状腺学会认为低至中等剂量PTU 接受母乳喂养的婴儿安全,建议最大剂量为PTU 450 mg·d-1或MMI 20 mg·d-1[8]。

该患者产后甲功控制尚可,哺乳意愿强烈,但担心母乳喂养会加重新生儿甲减。临床药师告知患者PTU的相对婴儿剂量仅为1.8%,远低于宫内通过胎盘到达胎儿的剂量。目前200 mg·d-1的药物剂量可以安全进行母乳喂养,每次服药前先哺乳排空乳汁,以尽量减少婴儿的药物暴露。切勿因为哺乳随意停用PTU,以免自身甲功受损。同时,鉴于新生儿存在CH,母乳喂养期间应定期监测婴儿甲功。

甲亢合并妊娠增加妊娠相关并发症的发生风险,同时可引起不良胎儿结局。孕前甲亢的患者,妊娠期可能需要继续使用ATDs控制甲功。但除药物本身致畸外,治疗过度也可能引起胎儿或新生儿CH和甲状腺肿。因此,对育龄甲亢患者围孕期至分娩后的全程化药物治疗管理对改善母胎结局至关重要。专科临床药师在此类患者的多学科诊疗中发挥药学专业作用,强调ATDs用药剂量需要随着妊娠进程和甲功调整,以减少药物对胎儿和新生儿的影响。