长链非编码RNA调节自噬在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

冉黔松　周厚荣

【摘要】缺血性心脏病严重危害人类身体健康，心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是其最常见的一种病理生理损害，如何预防或减轻其损害已成为关键问题。以往的研究结果表明，细胞氧化诱导、炎症反应、细胞凋亡和自噬对MIRI的发病和病理生理过程有重要影响。自噬在其中起关键作用，适度的自噬有助于维持心脏的正常功能。长链非编码RNA能通过调控自噬参与MIRI进程，其异常表达及功能受到更多关注，但目前具体作用机制仍不明确，临床应用局限。因此通过综述长链非编码RNA调节自噬在MIRI中的研究进展，对改善MIRI治疗策略、发现新的治疗靶点来保护心肌提供一定的理论基础。

【关键词】长链非编码RNA；自噬；心肌缺血再灌注损伤；心肌损伤

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.011

Long Non-Coding RNA Regulating Autophagy in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury

RAN Qiansong1，ZHOU Hourong2

（1.Guizhou Medical University，Guiyang 550001，Guizhou，China；2.Department of General Medicine，Peoples Hospital Affiliated to Guizhou Medical University，Guiyang 550002，Guizhou，China）

【Abstract】Ischemic heart disease seriously endangers human health.Myocardial ischemia-reperfusion injury（MIRI） is the most common pathophysiological damage.How to prevent or reduce its damage has become a key issue.Previous research results have shown that cellular oxidative induction，inflammation，apoptosis and autophagy have an important impact on the pathogenesis and pathophysiological process of MIRI.Autophagy plays a key role，and moderate autophagy helps maintain the normal function of the heart.Long noncoding RNA can participate in the MIRI by regulating autophagy，and its abnormal expression and function have attracted more attention.However，the specific mechanism of action is still unclear and its clinical application is limited.Therefore，by reviewing the research progress of long non-coding RNA regulating autophagy in MIRI，it provides a certain theoretical basis for improving MIRI treatment strategies and discovering new therapeutic targets to protect myocardium.

【Keywords】Long non-coding RNA；Autophagy；Myocardial ischemia-reperfusion injury；Myocardial injury

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是導致成人死亡和残疾的主要原因，其中缺血性心脏病为主要类型之一，表现为冠状动脉血流中断和心肌供氧需求失衡，心肌血流灌注减少，心肌细胞能量代谢紊乱，最终导致心肌损伤、心脏功能下降，严重危害人类生命健康［1-2］。临床上通过经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术和药物溶栓治疗，能改善缺血心肌的血液循环，提高心肌细胞存活率，但再灌注期间可能会诱发心肌损伤进一步加重，导致心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI），最终导致死亡率增加［3］。因此，如何减轻MIRI成为治疗CVD亟需解决的问题之一。研究表明，自噬是细胞的一种分解代谢过程，可维持细胞的稳态和存活，可修复受损的心肌细胞。长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在MIRI中的表达明显失调，其分子调控与自噬密切相关，在MIRI的发病机制和病理生理中发挥重要作用［4-5］。现总结并讨论自噬在MIRI中的作用机制以及lncRNA调节自噬对MIRI的作用，以期对MIRI的分子靶向治疗提供参考。

1 自噬概念

1963年，Christian de Duve把生物细胞中包裹细胞质和细胞器的膜泡现象定义为自噬，直到1993年，Ohsumi和Tsukada首次在酵母中发现自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG）［6-7］。自此，人类对自噬的研究逐渐展开。自噬是一种依赖溶酶体消除衰老、受损蛋白质和细胞器的方式，缺氧、能量消耗、内质网应激等方式可诱发，在生理和病理条件下对维持细胞稳态有至关重要的作用［8］。根据底物进入溶酶体的方式不同，至少存在三种类型的自噬：微自噬、分子伴侣介导的自噬、巨自噬。微自噬是一种非选择性溶酶体降解的过程，溶酶体直接吞噬胞浆内的内容物；分子伴侣介导的自噬是选择性溶酶体降解的过程，主要针对蛋白质进行降解；而巨自噬是真核细胞转化、利用和降解受损蛋白质和细胞器的主要机制（本文描述为巨自噬）［9-10］。自噬作为一种重要的分解代谢过程，对维持细胞稳定是一种动态平衡过程。

2 自噬的启动机制

目前为止，发现了至少40个关键的ATG，Beclin-1（ATG6）是自噬启动过程中重要的调节因子，在自噬的膜泡运输重组中发挥重要作用，Beclin-1能调节激酶活性，提高自噬水平，启动自噬过程［11］。p62是选择性自噬重要的接头蛋白，在选择性自噬与泛素化信号转导之间起作用，与泛素化蛋白聚集体结合并与ATG8结合，使吞噬细胞能吞噬细胞溶质成分，最终减少自噬小体数量［12］。

自噬参与许多疾病的发生，在MIRI的不同阶段涉及不同的过程。自噬机制的激活受两种中枢调节剂，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）调节。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过调节自噬上游信号激活自噬，与一定数量的伴侣蛋白结合形成mTORC-1和mTORC-2两种不同的复合体，mTORC-1能抑制自噬反应的启动，导致ATG13和ULK1 （ATG1）的失活，使启动失败［13］。AMPK作为心肌缺血中重要的自噬启动因子，当心肌缺血时心肌细胞的供血减少，ATP生成低，导致供血和能量需求失衡，AMPK被较低的ATP水平激活后，可直接磷酸化并激活ULK1［13］，从而在心肌缺血过程中启动自噬，保护心肌细胞免受缺血导致的损伤。

3 自噬在MIRI中的作用机制

自噬在MIRI发生过程中发挥“双刃剑”作用，受多种因素的调控。一方面，心肌缺血时，适当激活自噬对细胞存活和心脏功能维持至关重要；另一方面，心肌再灌注过程中，自噬高度激活，且伴随自噬小体清除不足，自噬过度增加，细胞进行性死亡，从而导致心脏功能恶化［14］。有研究［15］表明，在MIRI中，心肌细胞自噬过程作为一种应激反应机制，上调可导致再灌注期间自噬小体溶酶体融合关键蛋白——溶酶体相关膜蛋白2水平迅速下降、Beclin-1上调、活性氧产生和线粒体通透性增加，从而导致心肌细胞死亡。通过恢复溶酶体相关膜蛋白2水平和部分降低Beclin-1水平可减轻缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）损伤诱导的细胞死亡。MIRI期间心脏自噬小体数量增加，缺血诱导的自噬增强导致损伤进一步加重。

4 自噬参与MIRI相关通路

4.1 PI3K/Akt/mTOR通路

人参皂苷Rb1对心血管系统有保护作用，研究［16］发现加入3-MA（一种自噬抑制剂）处理后可增强人参皂苷Rb1在H/R损伤期间对H9c2心肌细胞的保护作用，后续发现人参皂苷Rb1通过PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制心肌细胞自噬，可作为MIRI的保护剂。金合欢素是中草药酸枣仁的有效成分，已被证明具有保护MIRI的作用。金合欢素诱导的自噬标志物（包括LC3Ⅱ、Beclin-1和p62）呈剂量依赖性增加，可通过促进自噬来保护H9c2心肌细胞免受H/R损伤，由于PI3K/Akt/mTOR信号通路激活，参与了对心肌细胞的保护，从而抑制细胞代谢，促进细胞增殖［17］。

4.2 AMPK/mTOR通路

虫草素是从传统中药虫草中提取出的一种核苷类抗生素，具有抗炎、抗氧化和抑制细胞分化等心血管保护作用。Xu等［18］研究结果显示，虫草素可显著减少细胞凋亡，缩小梗死面积，改善小鼠的MIRI，同时增强自噬作用。进一步研究发现虫草素是通过AMPK/mTOR信号通路增强自噬，发挥心肌保护作用。京尼平苷是从中药栀子花中提取的，具有广泛的药理作用。研究［19］提示京尼平苷对MIRI有保护作用，在MIRI模型中，京尼平苷干预降低了Beclin-1水平并参与抑制自噬，这可能是激活AMPK/mTOR信号通路的结果。

4.3 SIRT3通路

SIRT3是组蛋白脱乙酰酶蛋白家族中功能最为广泛的通路，有报道［20］称西格列汀显著减轻H/R损伤诱导的心肌细胞自噬过度活化，并伴有SIRT3的上调，H/R损伤诱导的自噬和心肌细胞损伤的保护效应由于SIRT3的敲低而作用降低。表明西格列汀通过介导SIRT3和自噬改善H/R损伤诱导的心肌细胞损傷［20］。BaP是研究最广泛的多环芳烃且与CVD有关。Huang等［21］发现BaP通过芳香烃受体激活p53-BNIP3途径以减少自噬小体的清除，揭示了参与自噬调节的p53-BNIP3途径是BaP诱导的MIRI的潜在治疗靶点。

4.4 BNIP3通路

BNIP3是一种促凋亡蛋白，属于Bcl2家族成员，据报道［14］可能在自噬-溶酶体融合的调节中发挥重要作用。BNIP3是缺氧诱导因子-1α的靶分子，可在缺氧或缺血条件下诱导表达，Zhang等［22］证明H9c2心肌细胞在H/R环境中，缺氧诱导因子-1α可同步调节BNIP3通路，增加BNIP3的表达，从而增强H9c2心肌细胞的自噬能力，减轻MIRI。

5 lncRNA与自噬信号通路在MIRI中的关系

5.1 lncRNA概念与作用

lncRNA是非编码RNA的一类，其长度＞200个核苷酸，存在于细胞核中且不能被翻译为蛋白质，按照lncRNA与转录组的位置可将其分为正义链lncRNA、反义链 lncRNA、双向lncRNA、基因间lncRNA、内含子lncRNA［23］。

lncRNA参与生物的细胞功能、生长发育和疾病发生发展等过程，在生理和病理条件下发挥重要作用。与编码蛋白质的

信使RNA（messenger RNA，mRNA）相比，lncRNA最重要的特征是它的序列、功能、结构具有高度保守性且在体内的表达量低，但其组织特异性高，在基因的转录和转录后发挥作用，可调控细胞周期、影响细胞分化并作为疾病的诊断标志物等，其在基因组中的转录位置决定其作用机制和相关功能［24］。lncRNA还可和蛋白质、DNA和RNA等细胞内的大分子相互作用，参与广泛的生物过程，在

微RNA（microRNA，miRNA）的稳定性、翻译、miRNA和RNA结合蛋白的结合以及可用性等方面也发挥作用，从而影响其定位和活性［25］。

5.2 lncRNA调节自噬对MIRI的作用

lncRNA和自噬之间的关系已被证明参与疾病的进展，并可能参与许多疾病的预防，lncRNA作为 miRNA的前体或宿主，通过竞争性结合或海绵效应直接/间接影响miRNA［26］。一些实验已证明lncRNA通过miRNA调节自噬信号通路，从而影响MIRI的发生发展。

5.2.1 lncRNA过表达促进自噬保护MIRI

lncRNA功能失调是MIRI的关键因素，而自噬维持细胞内环境稳定。姜酚是生姜的核心成分，对CVD有缓解作用。通过构建H/R模型发现，姜酚作用与lncRNA调节密切相关，通过上调lncRNA H19可促进自噬而减少心肌细胞损伤，lncRNA H19的过度表达通过下调miR-143来增加ATG7的表达，因此lncRNA H19-miR-143-ATG7调节轴可促进自噬并保护MIRI［4］。内质网应激是MIRI的发病机制之一。Li等［27］在H9c2心肌细胞中发现，lncRNA识别拮抗非蛋白编码 （lncRNA Dancr）过度表达会抑制细胞凋亡并增强细胞自噬，通过lncRNA Dancr-miR-6324保护心肌细胞免受内质网应激损伤，进而恢复受损心肌。因此，lncRNA功能失调与自噬调节MIRI密切相关。

5.2.2 lncRNA过表达促进自噬加重MIRI

lncRNA通过促进自噬相关蛋白和自噬信号通路导致心肌细胞自噬增加，将进一步加重MIRI。lncRNA心脏肥大相关因子（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）是心脏疾病的重要调节因子。Mo等［28］在体内和体外MIRI模型中发现，lncRNA CHRF下调miR-182-5p，而ATG7的mRNA和蛋白表达由于miR-182-5p的下调而增加。抑制lncRNA CHRF会导致自噬水平降低，而过表达lncRNA CHRF将导致自噬增加。因此，lncRNA CHRF-miR-182-5p-ATG7轴调节自噬加重心肌损伤。lncRNA转移相关肺腺癌转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1） 控制关键的生物学过程，在各种器官缺血再灌注损伤的进展中发现了lncRNA MALAT1的异常表达 。Wang等［29］研究显示，过表达lncRNA MALAT1通过lncRNA MALAT1-miR-20b-Beclin-1调节轴的表达，增加细胞自噬，导致心肌损伤加重。

5.2.3 lncRNA过表达抑制自噬保护MIRI

lncRNA过表达对于MIRI是一把“双刃剑”，即可以促进自噬，也能抑制自噬。p53是一种肿瘤抑制蛋白，与自噬关系密切；心肌素是一种核蛋白，也是一种转录辅助激活因子，在平滑肌和心肌中特异性表达，心肌素与p53结合对维持心脏功能具有重要作用。lncRNA心脏自噬抑制因子（cardiac autophagy inhibitory factor，CAIF）直接与p53蛋白结合，阻断p53介导的心肌素转录，降低心肌素表达，通过lncRNA CAIF-p53/肌钙蛋白调节抑制自噬减轻MIRI［30］。尿路上皮癌相关基因1（urothelial carcinoma-associated 1，UCA1）为膀胱移行细胞癌的生物标志物，在人类疾病中起重要作用。Chen等［31］发现lncRNA UCA1能抑制miR-128的表达，使LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ降低、Beclin-1表达下调抑制自噬进程，而热激蛋白（heat shock protein，HSP）70通过抑制MIRI过程中的自噬来保护心肌细胞，从而成为缺血性心脏病新的保护性生物标志物［32］，miR-128能靶向调节HSP70的表达，可通过lncRNA UCA1-miR-128-Beclin-1轴调节自噬减少心脏凋亡，进一步减轻心脏损伤。

本文通过综述lncRNA调控自噬参与MIRI的分子机制，为MIRI的靶向治疗提供新思路，其具體信号通路见表1。

6 总结与展望

近年来缺血性心脏病的发病率及死亡率逐年升高，虽然通过再灌注治疗获得良好的疗效，但同时也会引发恶性心律失常、心肌梗死、心功能不全等不良后果［48］。心肌梗死后最重要的治疗是及时再灌注，限制梗死面积，挽救缺血心肌。目前，临床上仍缺乏针对MIRI的有效防治措施，本文通过总结lncRNA调控自噬参与MIRI的发生发展，寻找减轻MIRI的干预靶点，对以后探索其保护机制具有重要的指导意义。

lncRNA与MIRI密切相关，参与了MIRI的病理生理过程，但目前仍未完全阐明其机制。一方面，lncRNA的生物学研究仍面临着许多挑战，如动物模型不能正确地模拟人类的心脏疾病，选择合适的动物和寻找有效的方法建立模型对研究人类疾病具有重要价值。而且关于lncRNA的动物实验结果还需临床进一步的验证。另一方面，由于lncRNA具有较高组织特异性且保守性较差，

迫切需寻找有效地靶向lncRNA的工具。通常自噬参与MIRI的大部分研究多针对单一的信号通路，而在MIRI发生发展的各个环节中是涉及多条信号途径共同完成调控，因此对多条信号通路之间的交互作用仍需深入探索，为探索MIRI的有效干预提供更多的靶点和更直接的依据。

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收稿日期：2023-07-19

基金项目：贵州省科技厅科技项目（黔科合支撑[2022]一般195）

通信作者：周厚荣，E-mail：zhr1974@163.com