卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗原发性肝癌的效果及对血清肿瘤标志物的影响分析

作者简介：范增慧，硕士研究生，主治医师，研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。

【摘要】目的 分析卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼对原发性肝癌患者的治疗效果及对血清肿瘤标志物的影响，为临床治疗提供参考。方法 选取2020年1月至2021年9月临沂市中医医院收治的44例患者为对照组，接受仑伐替尼治疗；选取2021年10月至2022年10月临沂市中医医院收治的44例原发性肝癌患者为试验组，接受卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗。比较两组患者的临床疗效、血清肿瘤标志物水平及不良反应发生情况。结果 治疗后，试验组患者临床疗效优于对照组（P<0.05）；治疗1、2个疗程后，试验组患者的甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）、铁蛋白（FERR）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，且治疗2个疗程后血清腫瘤标志物水平均低于治疗1个疗程后（均P<0.05）；两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗原发性肝癌能够有效改善患者病情，降低患者血清肿瘤标志物水平，且安全性较高，值得临床应用。

【关键词】卡瑞利珠单抗；仑伐替尼；原发性肝癌；血清肿瘤标志物

【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.05.0129.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.042

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）的发病诱因包括慢性乙型或丙型肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、黄曲霉素中毒等[1-2]。患者易出现疲劳、上腹部疼痛、腹胀、黄疸、肝肿大等症状[3]。临床治疗PHC时常根据患者的肝癌分期及身体状况，选择手术切除、肝移植、放疗、化疗等方法[4]。早期诊断和治疗对PHC预后至关重要。有研究表示，免疫治疗能够控制原发性肝癌患者的病情进展[5]。卡瑞利珠单抗是一种免疫药物，属于蛋白酶体抑制剂类药物，可抑制肿瘤细胞增殖[6]。仑伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，已经在多种实体瘤治疗中显示出较好的抗肿瘤活性[7]。目前，关于卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗原发性肝癌的临床研究较少。基于此，本研究旨在分析卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼对原发性肝癌患者的治疗效果及对血清肿瘤标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年9月临沂市中医医院收治的44例原发性肝癌患者为对照组，接受仑伐替尼治疗；选取2021年10月至2022年10月临沂市中医医院收治的44例原发性肝癌患者为试验组，接受卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗。对照组患者中男性28例，女性16例；年龄34～78岁，平均年龄（61.03±1.02）岁；体质量40～76 kg，平均体质量（53.23±5.33）kg；病程2～10个月，平均病程（6.78±1.23）个月；巴塞罗那（BCLC）[8]分期：B期9例，C期35例；肝功能Child-Pugh分级[9]：A级5例，B级20例，C级19例。试验组患者中男性26例，女性18例；年龄33～77岁，平均年龄（55.23±1.23）岁；体质量40～75 kg，平均体质量（55.23±5.45）kg；病程2～10个月，平均病程（6.74±1.27）个月；BCLC分期： B期10例，C期34例；肝功能Child-Pugh分级：A级4例，B级20例，C级20例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性。本研究经临沂市中医医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均对本研究知情并签署知情同意书。纳入标准：⑴符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[10]中的诊断标准；⑵临床评估为不可切除肝癌。排除标准：⑴合并其他恶性肿瘤者；⑵合并严重器质性损伤者；⑶肝功能衰竭期、肝性脑病、肝功能不全者；⑷对本研究使用药物过敏者；⑸合并血液系统疾病者。

1.2 治疗方法 对照组患者接受仑伐替尼治疗：口服甲磺酸仑伐替尼胶囊（齐鲁制药有限公司，国药准字H20213718，规格：4 mg）：体质量<60 kg的患者服用剂量为8 mg/次，体质量≥60 kg的患者服用剂量为12 mg/次，1次/d。

试验组患者接受仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗治疗：仑伐替尼药物及服用方式与对照组相同。在每个疗程第1天将1瓶注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶）与0.9% NaCl注射液100 mL（石家庄四药有限公司，国药准字H13023202，规格：100 mL∶0.9 g）混合稀释，摇匀后静脉滴注给药，滴注时间30 min。每4周为1个疗程，两组患者均连续用药2个疗程。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。治疗2个疗程后，采用实体瘤疗效评价标准[11]对患者靶病灶情况进行评估。完全缓解（CR）：全部肿瘤病灶消失；部分缓解（PR）：靶病灶最长径总和减少30％；疾病进展（PD）：靶病灶最长径总和增加20％和（或）有新病灶出现；病情稳定（SD）：病灶变化介于PR和PD之间。疾病控制率（DCR）=[（CR＋PR＋SD）例数/总例数]×100%。

⑵血清肿瘤标志物水平。在治疗前、治疗1个疗程后、治疗2个疗程后，嘱患者在抽血前6～8 h内禁食，次日早晨采集4 mL空腹肘静脉血，室温下静置30 min后，以3 800 r/min转速，半径10 cm，离心10 min，取血清。采用化学发光法检测两组患者血清肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、糖类抗原199（CA199）及铁蛋白（FERR），检测中使用的试剂均由雅培公司提供。⑶不良反应发生情况。不良反应包括食欲下降、腹泻、头痛、精神萎靡、肝功能损害、皮疹、血压异常、心功能异常、反应性毛细血管增生症。不良反应总发生率=不良反应总发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计学软件分析数据，计量资料用（x）表示，符合正态分布，方差齐者采用t检验，不符合正态分布或等级资料比较采用非参数秩和检验，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料用[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 试验组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

组别 例数 CR PR SD PD DCR

试验组 44 9（20.45） 20（45.45）   2（4.54） 13（29.55） 31（70.45）

对照组 44   4（9.10） 17（38.64） 5（11.36） 18（40.91） 26（59.10）

Z值 -2.095

P值 0.030

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；DCR：疾病控制率。

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组患者的血清肿瘤标志物水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗1、2个疗程后，两组患者AFP、CEA、CA199、FERR、PIVKA-Ⅱ水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，治疗2个疗程后两组患者血清肿瘤标志物水平均低于治疗1个疗程后，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 治疗2个疗程后，两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

随着社会的发展，人们的生活水平不断提高，糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、吸烟、饮酒等也成为诱发PHC的危险因素[12]。目前，手术切除及肝移植是公认的治疗PHC最有效的方法，但PHC早期患者无特异性临床症状，且其病情发展速度快，大部分患者就诊时，病情已进展到中晚期。因此，为了提高肝癌患者生存期，探究其他有效的治疗方法有较大意义[13]。仑伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等的活性，进而抑制肿瘤病理性血管的生成，对控制肿瘤生长起到积极作用[14-15]。卡瑞利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂，可与免疫细胞上的PD-1受体结合，从而阻止PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1结合，从而解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，使免疫细胞能够识别和攻击肿瘤细胞[16]。

本研究结果显示，试验组患者临床疗效优于对照组，提示原发性肝癌患者应用卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗能够提升疗效。这与钱厚龙等[17]研究结果一致。分析原因为，仑伐替尼能够抑制血管内皮生长因子受体，从而抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的血液供应和营养支持，抑制肿瘤生长。其联合卡瑞利珠单抗阻断PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1结合，能够激活免疫应答，发挥抗肿瘤作用，提高治疗效果。

血清肿瘤标志物作为评估PHC患者疗效的重要依据，已广泛应用于临床研究中。AFP能够评估患者肝癌的严重程度；CEA能够评估患者肿瘤生长情况；PIVKA-Ⅱ与肿瘤的血管侵袭和肝内外转移相关；CA199与肿瘤复发及转移有关；FERR是肝细胞中含量最多的铁蛋白，当肝细胞受损时在血清中呈高表达状态[18-19]。本研究结果显示，治疗

1、2个疗程后，两组患者AFP、CEA、CA199、FERR、PIVKA-Ⅱ水平均低于治疗前，试验组均低于对照组，且治疗2个疗程后血清肿瘤标志物水平均低于治疗1个疗程。说明卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼能够有效降低患者肿瘤标志物水平。分析原因为，仑伐替尼通过抑制血管生成抑制肿瘤细胞增殖、侵犯血管和肝外转移，对肿瘤的抵抗起到积极作用，卡瑞利珠单抗可以与肿瘤细胞表面PD-1受体结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和分裂，促进肿瘤细胞死亡，增强免疫细胞功能，提高免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而有效降低血清肿瘤标志物水平。本研究结果还显示，试验组患者不良反应总发生率高于对照组，但组间比较差异无统计学意义，说明卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗原发性肝癌安全性较高，与陈灿敏等[20]研究结果一致。分析原因为，卡瑞利珠单抗与仑伐替尼联合应用可解除机体的免疫抑制，使药物发挥协同作用[21]，在治疗原发性肝癌中具有安全性。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗原发性肝癌能够提高临床疗效，降低患者血清肿瘤标志物水平，且安全性较高，值得临床应用。

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