药物生物等效性临床试验中方案偏离的分析与改进

陈莹蓉 CHEN Ying-rong 叶丽冰 YE Li-bing 田孟丽 TIAN Meng-li 杨水新 YANG Shui-xin

临床试验是评价药物安全性和有效性的重要手段，是药品审批上市的重要依据[1]。生物等效性试验是评价仿制药与原研药质量和疗效一致性的关键研究[2]。方案偏离(protocol deviation，PD)是指未能遵循临床试验方案，或违背人体受试者保护规定及伦理委员会要求开展实施临床试验的情况[3]。在药物生物等效性临床试验实施过程中，研究者应尽量避免或减少方案偏离的发生[4]。本研究对湖州市中心医院5 年来生物等效性(BE)试验项目在实施过程中发生的方案偏离情况进行回顾性研究，统计方案偏离的年度分布、发生率和类别等情况，分析造成方案偏离现象的原因，并探讨解决对策，为保护受试者利益，提高临床试验质量提供依据。

资料与方法

查阅2018 年1 月—2022 年12 月近5 年湖州市中心医院临床试验中心开展的生物等效性试验项目的相关资料，统计项目中所涉及的方案偏离年度分布、发生率和类别，分析各类方案偏离发生的原因并探讨可能的解决对策。

结果

1.开展BE 项目及方案偏离年度分布情况。近5 年我院临床试验中心共开展BE 项目27 个，入组健康受试者1186人次。发生方案偏离项目23 个，占项目总数的85.19%。发生方案偏离共计229 例次，方案偏离例次占入组病例数比率呈逐年下降趋势，从2018 年的24.46%下降至2022 年的15.44%，见表1。

表1 人体生物等效性试验项目及方案偏离情况

2.各类方案偏离情况统计。近5 年我院BE 试验项目发生的方案偏离类别主要包括血样采集、违反试验流程、生物样本管理、饮食管理、检验检查项与方案不符、访视超窗、药品管理和违背入排标准等9 类。其中与血样采集过程相关的方案偏离发生项目最多，占项目总数的77.78%，其次是违反试验流程，占项目总数的59.26%，再次是生物样本管理占项目总数的33.33%，见表2。

表2 方案偏离的类别及发生率

对血样采集、违反试验流程和生物样本管理这三个方案偏离发生率较高项目的具体原因及占比进行分析，见表3。与血样采集相关的方案偏离中，采血超窗是最主要的原因，发生117 例次，占方案偏离总例次的57.92%；与生物样本管理相关的方案偏离中，生物样本处理操作不当是最主要的原因，发生28 例次，占方案偏离总例次的13.86%；与违反试验流程相关的方案偏离中，试验期检查流程与方案不符是最主要的原因，发生34 例次，站方案偏离总例次的16.83%。

表3 方案偏离高发项目的原因及占比

讨论

1.方案偏离年度分布分析。BE 试验需要进行密集采血，试验方案的采血点设计时间间隔短，受试者筛选、实验室检查、知情、入组住院等都采取集中管理，生物样本处理时限要求及时，能量摄入量要求较高等，导致BE 试验过程中极易发生方案偏离事件[5]。同时受试者参加试验的动机、知情不充分也会导致受试者对试验的了解不够造成受试者不依从导致方案偏离[3]。由表1 可知，我院近5 年开展了27 个BE项目，发生方案偏离的项目23 项，发生率高达85.19%。但是随着我院加大对临床试验中心研究人员的投入，专职研究人员从2018 年的5 名增加到目前的13 名；建立和完善临床试验质量管理体系，由中心核心研究人员组成质量管理小组全程把控项目质量；定期更新升级管理制度和标准操作规程(SOP)，并外派人员进行国家级GCP 培训，在每一项药物临床试验项目开展前及实施过程中对参加试验的研究人员再次进行GCP 及方案培训。加大对研究方案的设计管理，立项前召开方案讨论会，确保试验方案及流程科学可行等。我院BE 试验方案偏离例次占入组病例数比率呈逐年下降趋势，从2018 年的24.46%下降至2022 年的15.44%。

2.方案偏离类别及原因分析。由表2 可知，血样采集过程相关的方案偏离发生率最高，尤其是采血超窗的发生例次最多。采血超出时间窗的主要原因是受试者采血困难。BE 试验方案的采血点设计时间间隔短，采血时间窗往往只有1 ～2 分钟，因部分受试者血管较细或较深，冬季天气寒冷出现采血困难的几率更高[6]。其次是违反试验流程相关的方案偏离，尤其是试验期检查流程与方案不符的发生例次最多。主要是以下几种原因：一是受试者在试验期间发生不良事件，采取平卧位测量生命体征或给予方案规定以外的饮食饮水等；二是研究人员未按照试验方案规定的试验流程对受试者进行相关检查，如在方案规定以外的时间点对部分受试者进行生命体征测量，部分受试者出组检查未在空腹状态下进行等。发生率排名第三的是与生物样本管理相关的方案偏离，尤其是生物样本处理操作不当发生例次最多，主要是由于研究人员在进行血样分装时吸到血细胞或采血管掉落桌面，对血样进行再次离心；其次是部分受试者的血样离心后血细胞量多导致血浆量少，分装后备份管血浆少于方案规定的体积。

3.减少方案偏离的对策

3.1 血样采集过程相关的方案偏离。BE 试验方案的采血点设计时间间隔短，极易发生采血超窗的方案偏离。通过合理的工作安排及熟练操作技术，可以降低采血困难对血液采集时间的影响[7]。一是在受试者筛选时增加静脉评估，提前评估受试者的血管条件，血管条件不佳受试者不予继续筛选；二是不断探索优化工作安排，如在密集采血时间点配备适量的机动护士；三是加强对研究护士的采血操作培训，包括采血技术和应急处理能力等；四是加强对受试者留置针保护宣教，保持受试者埋针手臂温度，减少采血困难时间发生概率。

3.2 试验期检查流程与方案不符相关的方案偏离。在BE 试验方案中，对给药前后受试者的禁水禁食都有明确的时间规定，对生命体征监测要求基本都为坐位，在试验实施过程中，由于受试者发生不良事件，如血压低导致头晕、低血糖、晕针和哽咽等，研究人员出于对其安全性的保护改变受试者的体位，或给予方案规定外的饮食和饮水所以导致方案偏离。受试者发生不良事件的具体处理情况已详细记录于原始病历和禁水禁食情况表，受试者自觉恢复后，研究者判定无安全性风险后，继续试验。研究人员未按照试验方案规定的试验流程对受试者进行相关检查造成的方案偏离则是由于相关研究人员对方案执行不到位，故需加强研究人员的方案培训和GCP 培训，增加其对GCP 的认识，对试验方案的了解；主要研究者要合理安排工作岗位，要求各岗位人员各司其职，避免出现不必要的方案偏离。

3.3 生物样本管理相关的方案偏离。BE 试验项目中的生物样本具有数量庞大的特点，其质量直接影响BE 试验结果的准确性和可靠性[8]。生物样本质量受采集、转运、处理和存储等前处理因素的影响，故提高研究人员的生物样本管理能力至关重要[9]。加强生物样本管理人员和处理人员的培训，包括生物样本操作SOP、移液枪使用SOP和GCP培训等，并组织实践操作培训和考核，熟练掌握生物样本处理技能，减少操作失误，优化工作流程，提高工作责任心。

在BE 试验中，方案偏离的发生在所难免。尽力减少和避免方案偏离是保障临床试验质量的重要环节[10-11]。组建职业化的临床试验人才队伍，建立完善的质量管理体系是提高临床试验质量的重要措施。研究人员应持续学习和培训，严格遵循GCP 原则及试验方案，减少方案偏离的发生，提高临床试验的质量。