预防性应用保肝药物在抗结核治疗中的临床意义

李萌，郑朝文，毛传春

1.徐州市传染病医院结核一科，江苏徐州 221004；2.徐州医科大学附属医院急诊外科，江苏徐州 221000

结核病是一种主要发生在呼吸系统及胸膜等器官的传染病，在死亡因素排名第13位，对全人类的生命健康造成极大的威胁[1]。世界卫生组织发布的《2021年全球结核病报告》指明，中国发病人数占总人数比例8.5%，位居世界第二[2]。世界卫生组织推荐的标准化疗程方案在抗结核感染的同时，其在体内的代谢可以引起肝肾毒性，严重的肝肾损伤甚至会导致患者死亡[3]。研究表明，抗结核引起的内脏功能损伤以肝脏损伤最为显著[4]，药物性肝损伤常发生在治疗初期的2个月内[5]，指南提出，对存在高危因素的结核病患者应当预防性使用保肝治疗[6]，但对无高危因素患者使用保肝治疗能否降低肝损伤发生尚无定论。基于此，本研究选取2020年3月—2021年3月徐州市传染病医院收治的120例初治肺结核患者作为研究对象，前瞻性分析结核患者预防性应用保肝药物治疗对减少抗结核药物引起肝损害的临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取徐州市传染病医院收治的120例初治肺结核患者作为研究对象，按照随机数表法分成观察组和对照组，每组60例。观察组中男女各35例、25例；年龄35～67岁，平均（51.64±6.29）岁。对照组中男女各38例、22例；年龄37～68岁，平均（52.14±7.62）岁。两组患者的一般资料对比，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究通过医学伦理审批（20200216006）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①诊断符合《中华人民共和国卫生行业标准》的诊断标准[1]；②年龄范围为16～70岁；③依从性好，沟通良好，可按照标准抗结核治疗；④所有患者入院生化检查无肝功能损害。

排除标准：①严重的免疫性疾病患者；②肝脏基础性疾病，如病毒性肝炎、酒精性肝病等患者；③连续半年饮酒量明显过高的患者；④血清白蛋白＜30 g/L患者；⑤其他系统严重基础性疾病的患者；⑥严重结核病患者[7]。

1.3 方法

两组患者入院后均予标准化抗结核治疗：强化期为2个月，口服异烟肼片（国药准字H31020495；规格：100 mg）0.3 g/次，1次/d；利福平胶囊（国药准字H13020621；规格：0.15 g）0.45 g/次，1次/d；吡嗪酰胺胶囊（国药准字H21022352；规格：0.25 g）1.5 g/次，1次/d；乙胺丁醇片（国药准字H33021602；规格：0.25 g）0.75 g/次，1次/d。2个月后改口服异烟肼和利福平，剂量如前，继续口服4个月。对照组仅予规范抗结核治疗，观察组在抗结核治疗的基础上，加用水飞蓟宾葡甲胺片（国药准字H14023291；规格：50 mg）0.2 g/次，3次/d，观察组保肝药口服维持6个月。

1.4 观察指标

①生化检查：纳入研究的患者每隔两周完善肝功能检测，比较两组患者血清丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartic Transaminase, AST）、谷氨酰转肽酶（Gamma-glutamy Ltransferase, GGT）、碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase, ALP）、总胆红素（Total Bilirubin, TBIL）水平，若出现食欲不振、腹胀、乏力、黄疸等表现，立刻完善肝功能检测。

②肝功能损伤的定义与分度：ALT升高超过正常值上限，TBIL升高超过正常值的2倍。分度：轻度肝损害：1倍正常值上限＜ALT≤3倍正常值上限，2倍正常值上限＜TBIL≤3倍正常值上限；中度肝损害：3倍正常值上限＜ALT≤10倍正常值上限，或3倍正常值上限＜ALT≤5倍正常值上限合并3倍正常值上限＜TBIL≤5倍正常值上限；重度肝损害：ALT＞10倍正常值上限，或ALT＞5倍正常值上限合并TBIL＞5倍正常值上限。

1.5 统计方法

采用SPSS 25.0统计学软件处理数据。正态分布计量资料如血清肝功能、胆红素等，以（）表示，符合正态分布行t检验；计数资料如肝损伤发生情况，以例数（n）和率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝损伤发生情况比较

对照组的肝损伤总发生率为18.33%，高于观察组的6.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者肝损伤发生情况比较

2.2 两组患者血清生化指标比较

治疗后，观察组的肝功能、胆红素水平等均低于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血清生化指标比较()

表2 两组患者血清生化指标比较()

注：ALT：血清丙氨酸氨基转移酶，AST：天冬氨酸氨基转移酶，TBIL：总胆红素，GGT：谷氨酰转肽酶，ALP：碱性磷酸酶。

组别观察组（n=60）对照组（n=60）t值P值ALP（U/L）126.59±13.44 149.32±15.79-8.491＜0.001 ALT（U/L）38.77±6.25 62.74±8.14-18.092＜0.001 AST（U/L）26.45±4.38 34.59±7.46-7.289＜0.001 TBIL（μmol/L）16.93±2.87 27.69±4.70-15.135＜0.001 GGT（U/L）25.64±5.03 32.75±6.82-6.499＜0.001

3 讨论

异烟肼引起的肝损伤可能与肼所具有的肝毒性有关，利福平为细胞色素诱导剂，而细胞色素是异烟肼代谢途径一个重要的催化剂，因此，在抗结核治疗的联合用药时，可以明显增加肝细胞毒性产物的生成，增加肝脏负荷，从而加重肝脏损害，吡嗪酰胺的代谢同样导致肝毒性[8]。抗结核药物引起的肝损害主要与内源性肝毒性损伤及特异型损伤有关。抗结核药物引起的肝损伤发生率高，且损伤的程度存在显著差异。高龄、饮酒等因素是药物性肝损伤的发生的高危因素，年龄增加影响其肝细胞微粒体酶的活性，影响药物代谢，且高龄的肾脏排泄功能下降，同样容易造成药物蓄积过高；其他任何造成肝功能负荷过大的原因都可能引起肝损伤的发生。临床使用的抗结核药物种类繁多，治疗规范推荐强化期使用多种抗结核药物会增加肝损伤的发生风险[9]。目前常用的保肝药种类繁多，本研究中水飞蓟宾葡甲胺属于解毒类的肝保护药物，解毒类的保肝药可为干细胞补充巯基或葡萄糖醛酸，将肝细胞毒性物质转化成无毒性或低毒性物质，减少毒性物质与肝细胞的直接接触。水飞蓟宾葡甲胺主要由于水飞蓟宾和葡甲胺组成，在临床常被用于急慢性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝炎等肝功能异常的辅助治疗[10]。水飞蓟葡甲胺可激活雌二醇受体增强干细胞内核糖体的RNA转录，增加细胞内部的核糖体数量，增强细胞结构的稳定性[11]，该药物还具有抑制氧化自由基活性及清除活性氧的作用。此外，药物中具有的二氢黄酮类物质可改善血脂的代谢，其与磷脂酰胆碱的结合可促进脂肪的利用，避免脂肪沉积形成脂肪肝[12]。

本研究选取120例初治的肺结核患者作为研究对象，患者入组时均无肝损发生，观察组在规范抗结核治疗基础上给予水飞蓟宾葡甲胺保肝药物治疗，结果表明，观察组的肝损伤发生率（6.67%）显著低于对照组（18.33%）；治疗后，观察组的血清ALT、AST为（38.77±6.25）、（26.45±4.38）U/L，显著低于对照组（P均＜0.05）。陈向东[13]研究发现，使用水飞蓟葡甲胺预防性保肝治疗可显著降低患者血清肝功指标水平，其治疗后观察组的血清ALT、AST为（34.56±6.15）、（37.12±8.63）U/L，显著低于对照组。上述研究均提示抗结核治疗时使用水飞蓟葡甲胺可显著降低药物性肝损伤发生的可能性。考虑原因与水飞蓟葡甲胺的抗氧化损伤、促进脂肪代谢、稳定细胞膜等作用有关，其可通过促进RNA聚合酶的活性，促进蛋白质合成，提高细胞修复速度。水飞蓟素还可以稳定细胞膜，抑制肝损伤性物质进入细胞内，阻断毒素对肝细胞的损伤与破坏[14-15]。

综上所述，初治结核患者预防性应用保肝药物治疗，可有效降低肝损伤及其发生率，临床价值明显。