1例甲状腺功能亢进症合并重度骨质疏松骨折患者的药学监护

邓华

（广西脑科医院药剂科，广西 柳州 545005）

2002年，卫生部、国家中医药管理局制定《医疗机构药事管理暂行规定》，提出“逐步建立临床药师制”，要求药师面向临床，与医生和护士一起组成专业团队，共同为患者服务。我院药师参加进修、培训后，参与到临床查房、治疗中，收到了较好的效果。现将本人担任临床药师，到本院骨科查房期间，参与的1例罕见的甲状腺功能亢进症（以下简称“甲亢”）合并重度骨质疏松以致无法手术的双股骨干骨折患者治疗过程及所做药学监护总结如下：

1 病例

1.1 基本情况

患者，男，61岁。在家中跌倒时双膝着地致双侧股骨中部剧烈疼痛，双大腿中段成角畸形，由我院120急送入院。X线检查提示“双股骨干中段骨折”，同时双股骨X线未见明显骨小梁，骨皮质变薄，皮质指数小于0.35，脊柱纵向骨小梁不明显，并伴有压缩性改变，骨质疏松明显。查体：体温（T）36.5℃，心率（HR）150次 /min，呼吸（R）20次/min，血压（BP）140/80 mmHg。双下肢肌肉萎缩，双股骨干中段向前呈角畸形，双大腿肿胀明显，能够触及明显骨摩擦感，双下肢屈曲、内外旋转活动疼痛受限；双膝关节僵硬不能完全伸直，双膝关节活动度20°～140°。双下肢肌力Ⅲ＋级，双足背动脉搏动减弱。

1.2 既往病史及用药史

既往3年前无明显诱因出现腰骶部疼痛，疼痛逐渐向上向下蔓延进展，后出现双膝关节疼痛，未予系统诊治，自行服用中药（具体不详），双膝关节疼痛症状未见缓解，逐渐加重以致不能站起行走。目前行走不能，使用轮椅时间长达2年。有多年慢性支气管炎、慢性胃炎病史。

1.3 临床诊断

诊断：双股骨干中段骨折，骨质疏松（重度），慢性支气管炎，慢性胃炎，甲状腺功能亢进症。

1.4 病程进展及用药情况

第1天：患者双股骨干骨折、骨质疏松诊断明确。实验室检查：白细胞（WBC）10.25×109/L，嗜中性粒细胞比例（N%）85.91%，血钙 1.92 mmol/L，碱性磷酸酶（ALP）200.30 U/L。考虑肺部感染，经验性使用抗感染药：注射用阿莫西林/舒巴坦3.0 g＋0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，q12h；袪痰药：注射用氨溴索30 mg＋0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，q12h；预防应激状态下上消化道出血，使用制酸药：注射用奥美拉唑40 mg＋0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，qd；血钙低，补充血钙：10%葡萄糖酸钙注射液20 mL＋5%葡萄糖注射液100 mL，ivgtt，q12h；改善骨代谢药：注射用骨肽80 mg＋0.9%氯化钠注射液250 mL，ivgtt，qd；患者 HR 加快（140次 /min），减慢心率：普萘洛尔片10 mg，po，bid。考虑该患者有慢性支气管炎病史，临床药师建议停普萘洛尔，换用美托洛尔片25mg，po，bid。

第2天：为患者手术，考虑患者重度骨质疏松，准备了钢板内固定与髓内钉内固定两套手术方案。麻醉时患者出现心动过速（HR165次/min），暂停手术，待完善相关检查后再行治疗。急查甲状腺功能发现：三碘甲状腺原氨（T3）2.322 μg/L；甲状腺素（T4）130.505 μg/L；游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）25.18 pmol/L；游离甲状腺素（FT4）75.15 pmol/L；促甲状腺激素（TSH）0.02 mIU/L，可确诊为甲亢。考虑患者是甲亢所致重度骨质疏松。医嘱给予抗甲亢药：甲巯咪唑片10 mg，po，bid。临床药师建议针对甲亢停美托洛尔，换用普萘洛尔片10 mg，po，tid。

第5天：患者HR减慢（120次/min），病情稍缓和。主治医师担心如果给患者行双下肢切开复位钢板内固定术可能会因麻醉或手术致甲状腺危象从而危及患者生命，决定在局麻下行双股骨骨折手法复位外固定支架术。术中发现患者骨质过于疏松（可用固定用螺杆徒手将股骨干捅穿），外固定支架固定不牢，予停止手术、保守治疗。会诊时，主管医师提出了钙剂＋阿法骨化醇＋鲑鱼降钙素＋阿仑膦酸钠的方案。临床药师与主管医师协商后确定方案如下：葡萄糖酸钙片 1.0 g，po，tid，阿法骨化醇片 0.5 μg，po，qd，鲑鱼降钙素注射液 50 IU，im，qd。

第8天：长时间卧床，患者原有肺部感染加重，出现高热（T39.2℃），WBC 14.55×109/L，N%77.71%，主管医师加用左氧氟沙星氯化钠注射液250 mg，ivgtt，bid。临床药师建议再次进行痰培养＋药敏试验。

第11天：药敏结果回报，培养出鲍曼不动杆菌，敏感药物有亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、头孢吡肟、阿米卡星、头孢他啶。耐药的有：哌拉西林、阿洛西林、磷霉素、氯霉素、庆大霉素、阿莫西林/舒巴坦。根据药敏结果，停用阿莫西林/舒巴坦，改为头孢哌酮/舒巴坦 （2∶1）3.0 g ＋ 0.9%氯化钠注射液 100 mL，ivgtt，q12h；左氧氟沙星继续使用。

第13天：患者体温正常，双肺呼吸音粗，痰鸣音不明显。出现腹泻现象，考虑抗生素相关性腹泻，患者刚有好转，无法停抗生素，加用蒙脱石散3 g，po，tid。

第19天：患者精神佳，无咳嗽咳痰、胸闷气紧，HR 110次/min，律齐。予停左氧氟沙星。

第24天：患者全身出现红色丘疹，呼吸急促。临床药师提醒有头孢哌酮/舒巴坦引起迟发性过敏的可能。主管医师决定停用头孢哌酮/舒巴坦，使用扑尔敏4 mg，po，tid抗过敏治疗。

第25天：患者身上红色丘疹消退，基本确定是头孢哌酮/舒巴坦引起的迟发性过敏反应。

第 30天：患者实验室检查：WBC 8.29×109/L，N%58.4%，T31.403 μg/L，T484.241 μg/L，FT37.64 pmol/L，FT411.21 pmol/L，TSH 0.26 mIU/L。病情恢复好，可予出院，出院前接受健康教育。

2 药学监护要点

2.1 参与临床诊疗中药学监护的要点

患者以骨折入院，手术切开复位钢板内固定是首选，手术可以让患者尽快康复，避免长期卧床导致的肺部感染、褥疮等并发症，但患者同时患有甲亢、重度骨质疏松，无法行手术治疗，因此，甲状腺功能的调整、骨质疏松的治疗方案是监护的要点。另外，甲亢、骨质疏松需长期治疗，做好患者出院后的健康教育、用药教育有助患者认识病情，主动接受治疗，加快康复速度。

2.1.1甲状腺功能亢进症治疗的药学监护

患者的甲状腺功能亢进症是导致骨质疏松的原因。人成骨细胞、破骨细胞上均有T3受体的存在，T3通过与成骨细胞的T3核受体结合，使骨形成增加，同时还可增加破骨细胞前体的形成和分化，或使未成熟破骨细胞恢复到有活性的吸收形式，从而增加破骨细胞的活性[1]。故甲亢患者骨形成、骨吸收均增加，但骨吸收大于骨形成，最后的净效应是骨吸收增加[2]，导致骨质疏松，因此必须迅速控制甲亢，降低T3水平。同时，甲减、亚甲亢均可导致骨质疏松，如何调整抗甲状腺功能亢进药剂量也是监护的要点。具体提出用药建议如下：

患者初进院时，没有及时诊断出患有甲亢，这时建议医生换用美托洛尔是考虑患者有慢性支气管炎病史，普萘洛尔是β1、β2受体阻断药，抑制β2受体可导致支气管收缩，支气管炎发作。美托洛尔则是β1受体阻断药，对β2受体几乎没有作用。经进一步检查后发现患者患有甲亢，为甲亢所致骨质疏松。原发基础疾病甲亢的治疗是重点，尽快缓解患者的甲亢症状很关键。这时又建议医生换用普萘洛尔是因为普萘洛尔是β受体阻断药中抑制T4向T3转化功能最强的品种，而T3作用较T4强10倍，抑制T4向T3转化，可以更快减轻甲亢的症状[3]。所以权衡利弊建议医生改用普萘洛尔。

患者出院时血清FT4与FT3正常，TSH 0.26 mIU/L低于正常参考范围，药师建议将甲巯咪唑片用量调整为5 mg，po，bid。这时患者属于亚临床型甲亢。亚甲亢患者较甲亢患者更容易出现骨密度(BMD)损失。Kumeda等[4]研究发现亚甲亢患者骨吸收参数和骨生成参数(B-ALP)均增加，且B-ALP和TSH水平呈负相关，因此要恢复正常骨转换率，使TSH正常化非常重要；TSH浓度经治疗干预恢复正常范围后，会保护骨密度，但骨骼代谢正常化可能要延迟到1年后。由此可知，患者提高依从性，坚持服药、长期服药很重要。针对这一点，我们加强了患者的疾病和用药健康教育，取得了很好的效果。

2.1.2骨质疏松治疗的药学监护

甲亢所致骨质疏松，骨钙被动员入血，在疾病初期，可表现为血钙增高，该患者血钙降低，提示骨质疏松严重且病程较长。根据《骨质疏松及骨矿盐疾病诊疗指南》，在这种情况下，钙剂、阿法骨化醇、鲑鱼降钙素的使用是必须的[5]，而阿仑膦酸钠药师认为不宜使用，原因如下：

在开始应用阿仑膦酸钠治疗之前，必须先纠正低钙血症，其他影响矿物质代谢的异常（例如维生素D缺乏）也应该得到有效治疗。否则，由于阿仑膦酸钠可增加骨密度，同时在鲑鱼降钙素共同作用下可能出现血钙和血磷的下降。

考虑到患者长期卧床且有慢性胃炎病史，阿仑膦酸钠对食道、胃肠道刺激大，使用时要求空腹，药片服下后要保持30～60 min的直立状态以避免药物对食管的刺激，患者无法做到，所以建议医生不使用阿仑膦酸钠，以避免产生食道溃疡、食道糜烂等严重的药物不良反应。

鲑鱼降钙素、阿法骨化醇应根据血钙情况调整用量，该患者血钙正常后调整为阿法骨化醇片 0.25 μg，po，qd。鲑鱼降钙素注射液 50 IU，im，qod。出院后鲑鱼降钙素注射液改为 50 IU，im，qw。

2.1.3抗菌药物使用的药学监护

患者入院第11天痰培养出鲍曼不动杆菌。从药敏结果看，这并不是一个多重耐药菌。选择头孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星治疗方案，主要是考虑患者长期卧床，有慢性支气管炎病史，肺部感染容易迁延不愈，需要强化治疗。和国内近期发布的细菌耐药形势分析相仿，我院最新细菌耐药情况通报是：我院头孢哌酮/舒巴坦对鲍曼不动杆菌的敏感率是最高的，高于亚胺培南、美罗培南。这与舒巴坦不可逆性与不动杆菌PBP2受体结合而对不动杆菌具有独特的杀菌作用，以及头孢哌酮与舒巴坦药动学方面良好的协同作用有关[6]。

患者在入院第24天，使用头孢哌酮/舒巴坦后第13天出现了头孢哌酮/舒巴坦引起的迟发性过敏，比较罕见。可能与患者入院后一直使用大剂量的钙剂，导致早期过敏现象不明显有关。这也提示我们今后要注意加强对类似病人病情的观察，及时发现不良反应，保障病人用药安全。

2.2 面向患者时药学监护的要点

甲亢、骨质疏松需长期治疗，同时患者出院时抽血化验属于亚临床型甲亢状态，也是一种出现骨质疏松的高危状态，因此做好患者出院后的健康教育、用药教育对患者的康复有重要意义，应包括以下内容：

2.2.1饮食指导

宜高碳水化合物、高蛋白、高维生素饮食，提供足够热量和营养以补充消耗、满足高代谢需要。膳食中使用无碘盐，忌食海藻类、鱿鱼等含碘高的海产品。禁饮浓茶和咖啡等刺激性饮料。慎用卷心菜、花椰菜、甘兰等致甲状腺肿食物。

2.2.2甲亢用药教育

甲亢患者要坚持服药，因疗程长，往往需要1～2年，甚至达数年之久，向患者说明用药的重要性，培养患者用药的主动性，不能有症状时服药，症状好转后即停药，这种断续的不规则治疗可使疾病反复发作，久治不愈。同时，要进行药物知识的指导，包括所用药物的名称，该药的治疗作用，可能会出现的副作用，注意识别药物的不良反应，如粒细胞减少是常见的不良反应，先兆表现为发热、咽痛、反复口腔溃疡等。每隔1个月门诊随访作甲状腺功能、血常规、肝功能测定，根据化验结果调整药量，同时监测是否有粒细胞减少、肝功能损害，防止不良反应发生。

2.2.3骨质疏松用药教育

提醒患者应长期预防性补充钙剂、活性维生素D，钙剂临睡前服用最佳。多晒太阳，适量锻炼，防滑防摔。每隔1个月随访复查血钙情况，根据血钙情况调整药量，每年1次骨密度检查。

3 小结

患者出院后继续抗甲状腺功能亢进、抗骨质疏松治疗，多次复查甲状腺激素水平、血钙水平正常，3个月后X线片示双股骨骨折端有骨痂形成，药学监护效果良好。

通过参与临床诊疗，直接对患者进行药学监护，临床药师可以全面了解患者的治疗过程，结合临床用药情况，提出合理化用药建议；及时发现药物不良反应，预防不良反应的发生。同时通过对患者的用药健康教育指导患者正确用药，提高了治疗的疗效和依从性。只有深入临床，直接对危重患者进行药学监护，才是临床药师有效的工作方式。

[1]李红，高妍.骨细胞上甲状腺激素受体研究的一些进展[J].国外医学：内分泌学分册，2000，20（1）：23-26.

[2]廖二元，莫朝晖.内分泌学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2007.

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[5]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨质疏松及骨矿盐疾病诊疗指南(讨论稿)[J].国际内分泌代谢杂志，2006，27(4)：291-298.

[6]陈洁，王瑜敏，余方友，等.重症监护室耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的耐药性分析[J].中国微生态学杂志，2010，22(9)：834-836.