药物警戒快讯

美国FDA警告吡格列酮引起的膀胱癌风险

2010年9月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息称，该局正在对一项长达十年的评价吡格列酮（商品名：艾可拓）是否与罹患膀胱癌风险升高有关的流行病学研究进行评审。因为动物和人体研究提示此安全性风险可能存在，并有待进一步调查研究。

吡格列酮通常与膳食控制以及锻炼结合，用以帮助2型糖尿病成年患者控制血糖。在美国，每十万人中大约有20人会罹患膀胱癌，在糖尿病患者中发病率似乎还有所升高[1]。

吡格列酮生产商武田公司已对该项研究的五年中期数据进行了分析，并将结果提交至FDA。总体而言，没有直接的统计数据表明使用吡格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性。然而，研究针对服药的时间和剂量进行了深入分析，结果显示，长期或大量用药的患者，罹患膀胱癌的风险升高。

FDA尚未对吡格列酮的膀胱癌风险下定论，相关调研仍在继续。如果有新的进展，FDA将及时更新此安全性信息。该局建议目前医生应按照药品说明书为患者处方吡格列酮，建议患者不要擅自停药。

研究数据摘要

吡格列酮（Actos）于1999年7月在美国获准上市。在治疗剂量下，该药品使用后的糖化血红蛋白水平较安慰剂平均低1.5%。

在吡格列酮临床前动物实验中，研究人员发现实验大鼠在接受吡格列酮而血药浓度达到临床用药血药浓度水平时，会罹患膀胱癌。另外，两项为期3年的临床研究（PROactive研究[2]和一项肝脏安全性研究）结果表明，与对照组相比，接受吡格列酮治疗的患者发生膀胱癌的比例较高[2]。目前上述调查结果已经添加到吡格列酮说明书的注意事项部分。

为进一步确定长期用药的膀胱癌风险，武田公司正在进行一项为期十年的观察性队列研究和巢式病例对照研究。这项研究是在KPNC（Kaiser Permanente Northern California）健康计划的成员中进行的[3]。入选该项研究的均为年龄超过40岁的糖尿病患者，排除了之前已患有膀胱癌或者加入KPNC后六个月内患膀胱癌的病人，队列总计包括193 099名糖尿病患者。

主要研究终点是KPNC癌症登记处发现的新确诊的膀胱癌事件，暴露药物为吡格列酮，用药量、用药时间以及潜在的混杂因素也被包含在研究中。

五年中期分析包括了1997年1月1日至2008年4月30日的统计数据，吡格列酮的平均治疗时间为2年（0.2～8.5年）。研究者并没有观察到吡格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性（危险比为1.2；95%置信区间为[0.9，1.5]），但发现随着用药剂量和用药时间的增加，膀胱癌的发生风险也上升，暴露时间达到24个月的患者其升高的风险已经具有统计学意义。

[1] Bethesda，MD.Seer Stat Fact Sheets：Urinary Bladder[EB/OL]. [2010-09-16].http：//seer.cancer.gov/statfacts/htm l/urinb.htm l.

[2] Dormandy JA，Charbonnel B，Eckland DJ，et al.Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study（PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events）：a randomised controlled trial[J]. Lancet，2005，366（9493）：1279-1289.

[3] Lewis JD，Ferrara A，Strom BL，et al.The risk of bladder cancer among diabetic patients treated w ith pioglitazone：analysis through April 30，2008[R].University of Pennsylvania and Kaiser Permanente Northern California Division of Research.Subm itted to FDA，unpublished results.

（美国FDA网站）

编者提示：检索SFDA网站相关数据库，武田公司的盐酸吡格列酮片在我国进口和生产，吡格列酮口服制剂国产药品批准文号记录有52条。

EMA评估瑞舒伐他汀的糖尿病风险

基于JUPITER临床试验的结果[1]，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）对接受瑞舒伐他汀治疗的患者发生糖尿病的风险进行了评估。瑞舒伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂（统称为他汀类药物），用于血脂升高的患者（原发性高胆固醇血症或混合性血脂紊乱和纯合子家族性高胆固醇血症）。

PhVWP的结论是，应在瑞舒伐他汀的产品特征摘要（SmPC）的警告部分加上一句话，说明糖尿病前期的患者（空腹血糖5.6～6.9 mmol/L）发生糖尿病的风险略有升高，并在SmPC不良反应部分应添加相应的内容。瑞舒伐他汀的受益仍然大于糖尿病的风险，瑞舒伐他汀的总体受益风险比仍然有利。

进行这次综述分析是在相互承认程序的框架内，对上市许可证变更申请进行评价的内容。

（EMA网站）

参考文献：

[1] Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women w ith elevated C-reactive protein[J].N Engl JMed，2008，359（21）：2195-2207.

编者提示：2005年阿斯利康公司对瑞舒伐他汀说明书进行了修改。

美国修订缬更昔洛韦的儿童用药剂量

2010年9月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，提醒医疗专业人员注意接受器官移植的儿科患者使用的缬更昔洛韦（valganciclovir，商品名Valcyte）口服片剂和溶液剂的剂量已经更新。此次更新是为了防止低体重、低体表面积和低血清肌酐水平的儿童过量用药。

缬更昔洛韦是一种能对巨细胞病毒起到有效抑制作用的抗病毒药物。巨细胞病毒是一种疱疹型病毒，在身体的各个部位均可能致病。免疫力低下的患者，如接受器官移植的病人，很容易感染巨细胞病毒。4个月婴儿至16岁青少年接受肾脏及心脏器官移植后，会受到巨细胞病毒感染的困扰，而缬更昔洛韦不可或缺。

根据以往的用药计算方法（Schwartz公式），4个月至16岁的患者接受的缬更昔洛韦剂量很接近成年人的用量。在临床试验中一般不对儿童的用药剂量进行研究，可能导致用药过量的情况发生。为此，FDA修订了缬更昔洛韦用药剂量的计算法则。在新的Schwartz修订公式中，身体表面积和肌酐清除率都将作为重要参数共同决定推荐剂量。修订后的说明书有具体的剂量说明，包括按肌酐清除率计算的上限，而儿童青少年的用药也不会超过成人剂量。

FDA提醒医疗专业人员：

①缬更昔洛韦的儿科用量已经更改，具体信息参见药品说明书。

②低体重、低体表面积和低血清肌酐水平的患者有可能存在过量用药问题。

③利用Schwartz修订公式计算药品用量时，肌酐清除率的上限为150 m L/（min·1.73 m2）。

④儿童及青少年的用药量上限仍为900 mg。

⑤患者若出现用药过量症状时应及时与医疗专业人员联系。

⑥向FDA安全信息和不良事件报告系统（MedWatch）报告与使用该药物相关的不良事件。

（美国FDA网站）

编者提示：检索SFDA网站相关数据库，加拿大Patheon公司生产的盐酸缬更昔洛韦片（商品名：万赛维/Valcyte）在我国进口；未检索到国产药品批准文号。

英国警告雾化纤维蛋白黏合剂引起的风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2010年9月发布的《Drug Safety Update》中指出，雾化纤维蛋白黏合剂可能导致致命的气泡栓塞，用药时必须提高警惕。

截至2010年8月，欧洲范围内共发现了5例因接受纤维蛋白黏合剂而导致气泡栓塞的病例，其中两名患者危及生命（一名患者死亡）。所有5名患者的气泡栓塞均因在组织或损伤的血管表面近距离不正确使用喷雾器导致。

英国目前有4种雾化纤维蛋白黏合剂被批准上市，分别为Evicel、Quixil、Tisseel Lyo和Tisseel Ready to Use。相关产品信息可以通过欧洲药品管理局网站获得[1]。Evicel、Tisseel Lyo和Tisseel Ready to Use是第二代雾化纤维蛋白黏合剂，它们由两种人类血浆衍生物组成——人纤维蛋白原和人凝血酶，用于标准外科手术方法的辅助治疗以提高止血效率，在手术中也可辅助缝合以达到止血的目的。Quixil是第一代雾化纤维蛋白黏合剂，由人纤维蛋白原和血纤蛋白组成。Quixil的纤维蛋白原组分与其他几种纤维蛋白黏合剂的区别在于其含有可阻止血纤蛋白降解的氨甲环酸。

目前，所有雾化纤维蛋白黏合剂的产品信息已经进行了更新，增加了有关降低气泡栓塞风险的建议。

MHRA提醒医疗专业人员，为了防止纤维蛋白黏合剂不正确使用而引起气泡栓塞，应该根据以下建议严格规范用药：

①喷药压力对于Quixil不应该超过2.0～2.5个大气压，对于其他三种纤维蛋白黏合剂不应超过1.4～1.7个大气压。

②喷药位置距离组织表面不要小于10～15厘米。

③用药过程中应该严密监视患者血压、脉搏、血氧饱和度以及呼气末二氧化碳以免发生气泡栓塞。

参考文献：

[1] EMA.European Public Assessment Reports（EPARs）[EB/OL]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp& m id=WC0b01ac058001d124.

（MHRA网站）

英国警告沙奎那韦可致QT和PR间期延长

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2010年8月的《药品安全更新》杂志中发表了关于沙奎那韦有明显的延长QT和PR间期的作用信息。并建议心律不齐的高危患者和正在使用其他可能导致QT或PR间期延长的药物的患者，禁用沙奎那韦。如果患者出现心律不齐、QT延长或PR延长，应当停用沙奎那韦。

沙奎那韦（商品名Invirase）是蛋白酶抑制剂，适用于和利托那韦及其他抗逆转录病毒药物联合，治疗HIV感染。成年人和16岁以上的青少年用沙奎那韦/利托那韦的标准剂量是1 000 mg/100 mg，每天2次。

2005年2月，一项研究提示，包括沙奎那韦在内的一些蛋白酶抑制剂，容易使患者的QT间期延长，出现尖端扭转型室性心动过速。因此，就沙奎那韦对心脏传导的影响作了进一步研究。

一项全面的QT研究评价了与安慰剂及活性对照药莫西沙星相比，治疗剂量（1 000 mg/100 mg每天2次）和超治疗剂量（1 500 mg/100 mg，每天2次）的沙奎那韦/利托那韦对QT间期的影响。该研究结果表明，沙奎那韦/利托那韦组的QT间期延长，其风险大于莫西沙星。没有受试者的QT延长超过500毫秒，或出现尖端扭转型室性心动过速。晕厥和晕厥前期病例发生于用药速度过快时，沙奎那韦/利托那韦用药次数多时比较多见。

根据这些结果，目前心律不齐的高危患者和正在使用其他可能导致QT和/或PR间期延长的药物的患者，禁用沙奎那韦。也不宜使用其他可使沙奎那韦血浆浓度升高的药物，如细胞色素P450 3A4酶的强抑制剂（如蛋白酶抑制剂奈非那韦、抗真菌药伊曲康唑，以及质子泵抑制剂，如奥美拉唑）。有心律失常中度风险的患者使用沙奎那韦的警告信息，以及关于进行心电图监测的建议也已经添加到产品说明书中。

表1给出了因为可能发生致命性心律失常，禁止与沙奎那韦/利托那韦合用的药物。

表1 禁止与利托那韦/沙奎那韦合用的药物

给医疗专业人员的建议：

①先天性或后天获得性QT延长的患者，或者有其他基础疾病容易发生心律失常的患者，包括合用能使QT或PR间期延长的其他药物的患者，不要使用沙奎那韦。

②用沙奎那韦治疗时，要避免使用能使沙奎那韦血浆浓度升高的药物，除非别无选择。

③沙奎那韦的用药剂量不要超过推荐剂量，因为沙奎那韦的血浆浓度升高，QT和PR间期延长的幅度可能会加大。

④基线时可考虑做心电图，随后复查（如患者合用其他药物可能使沙奎那韦血浆浓度升高时）。

⑤如果患者出现心律失常、QT延长或PR延长，要停用沙奎那韦。

⑥警告患者沙奎那韦有引起心律失常的危险，若有心律失常的任何迹象（如：心悸、晕厥、晕厥前期），要及时向医生报告。