5-FU局部缓释联合手术治疗脑胶质瘤临床研究

魏书航 杨开军

脑胶质瘤约占颅内原发肿瘤的45%,是最常见的颅内原发恶性肿瘤。其特点表现为肿瘤呈浸润性生长、肿瘤边界不清、手术根治率低,易复发,因此预后不佳。目前认为手术结合术后放化疗的综合治疗是治疗胶质瘤的最佳方案。化疗因此成为脑胶质瘤综合治疗的重要环节。但常规的静脉给药,由于体内代谢、对其他组织器官的毒性作用及难以通过血脑屏障等原因致使疗效欠佳。脑胶质瘤局部化疗因其具有不受血脑屏障的限制、局部药物浓度高、全身不良反应少等优点成为近年来研究的热点,我们自2002-11～2006-05,采用5-FU多聚缓释体植入到肿瘤切除后残留瘤床。共治疗40例病人,取得良好临床效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组40例病人均系术中或继往病理检查确认为胶质瘤的病人,其中男26例,女14例。年龄15～66岁,平均41岁。继往手术后复发病人13例,首次手术病人27例。星形细胞瘤Ⅱ级10例,Ⅲ～Ⅳ级22例,胶质母细胞瘤5例,少枝胶质细胞瘤3例。

1.2 制备与使用 “中人氟安”为植入用缓释氟尿嘧啶,由安徽中人科技有限责任公司生产。采用高分子骨架及膜层技术来控制活性物质氟尿嘧啶在人体内缓慢释放;其外观为圆柱状固体颗粒,可通过专用植药针将药粒植入到瘤内或瘤周,以达到病灶部位高药物浓度、长作用时间的效果。

1.3 化疗缓释体植入的方法 常规开颅手术植入。大部分或次全切除肿瘤后,在残留瘤腔内和手术创面上插植缓释体,均匀分布,创面敷以明胶止血纱布,以固定缓释体。该植入法用于40例病人,术中发现肿瘤侵及范围广或浸润大脑重要功能区致难以完全切除肿瘤。

1.4 随访和疗效评价 随访时间为6～24周,随访方式主要为术后6、12、24周头颅CT和MRI检查。疗效评价的半定量方法为术中残余肿瘤平均径测量和复查时影像学图像中肿瘤平均径测量。

2 结果

2.1 术后病人存活情况 5例病人于术后第21～137周死亡,4例病人均为星形细胞瘤3～4级患者,1例为胶质母细胞瘤患者,手术时肿瘤已侵及下丘脑、脑干等部位。12例病人因肿瘤复发,再次手术。余23例病人病情稳定。

2.2 治疗后肿瘤平均径的变化 术后6周时影像学随访病人40例,12周时随访病人35例,24周及以上随访病人28例,现将手术前后肿瘤平均径的变化情况总结见表1。由此可见治疗后肿瘤平均径明显缩小,而且12周病人的肿瘤平均直径明显＜6周时,但24周以上病人的肿瘤平均径又有所增加,可能与部分病人肿瘤复发有关。

表1 治疗后不同时期肿瘤平均径变化

2.3 植入后2周内临床及影像学观察 术后1周内有2例患者出现癫发作,予抗癫药物正规治疗后,无再次发作。10例患者出现不同程度头痛、发热,其中术后腰穿证实颅高压2例,颅内感染1例,经甘露醇、抗生素等对症治疗1周后均缓解。术后1周复查7例均提示药物植入区脑组织及肿瘤水肿较前加重。术后2周复查,仅3例瘤周水肿较前严重。

3 讨论

胶质瘤作为颅内高发恶性肿瘤,其发生、生长过程涉及到细胞、蛋白、基因、分子等多层次、多环节,不同层次环节又相互作用影响,从而形成了一个复杂多变的网络系统,在临床上表现为侵袭性强以及复发率高等恶性特点。由于胶质瘤恶性程度高,肿瘤与正常脑组织边界不清,加之现有手术设备水平有限,术中不能精确识别肿瘤边界,或因肿瘤位于功能区而限制切除范围,导致手术切除后常有不同程度复发,甚至经手术、放化疗等手段综合治疗后仍难以达到根治效果,因此促使人们不断探索新的抗肿瘤手段。而化疗是神经外科治疗胶质瘤的传统治疗手段,但由于血脑屏障的隔断作用,大多数化疗药物通过常规静脉给药后难以在肿瘤内部及周边达到有效的药物治疗浓度,从而杀死肿瘤细胞,如果加大药物治疗剂量和浓度,则又会引起全身毒副反应,因此在临床上限制了胶质瘤化疗效果。

多聚体局部缓释化疗通过手术切除肿瘤后将药物及载体植入瘤床,或者通过立体定向技术植入瘤内或瘤周,利用药物载体缓慢稳定的降解,从而使药物从载体中逐渐释放,在残留肿瘤局部长时间维特有效的药物治疗浓度,以达到杀灭肿瘤细胞的治疗目的,而不需像常规治疗方式那样通过增加药物剂量提高杀伤力。多聚体局部缓释化疗在肿瘤局部形成高浓度药物,比静脉给药方式所形成的有效血液浓度高出上千倍,可达到理想的治疗浓度,增强对肿瘤细胞的杀伤力。再者,采用多聚体作为载体,可选择药物增多,限制少,如临床上有些化疗药物不能通过血脑屏障,但对脑胶质瘤杀伤力较强的化疗药物,可使用多聚体作为载体植入肿瘤以避开血脑屏障。此外由于采用局部植入,对其他组织器官损伤小,可以显著降低化疗毒副作用。由于肿瘤细胞有不同增殖周期,不同药物又作用于不同细胞周期,采用局部植入可使药物持续作用于瘤细胞,从而达到在最佳细胞周期发挥药物作用,提高药物杀伤力。最后采用局部植入可使在体内代谢快的药物维持局部有效高浓度。作为化疗药物载体,应符合下列条件:(1)生物毒性小,组织排异性小,可完全降解吸收。(2)载体降解速率稳定,具有可调控性,从而使承载药物的释放速率波动小,可保持药物局部浓度稳定有效。(3)有保护药物作用,使其在载体中保持性能稳定。

目前临床应用较多的是多聚物载体有淀粉、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、对羟基苯氧丙烷-癸二酸共聚物(PCPP-SA)、脂肪酸-癸二酸共聚物(FAD-SA)及乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)等。其中对PCPP-SA研究深入,已广泛应用于临床。PCPPSA能以稳定速度降解,在局部维持稳定有效的药物浓度。SA亲水性强,在脑组织局部中降解速度快。PCPP疏水性强,在局部降解缓慢;调节PCPP与SA的组成比例,可以控制多聚体药物的降解速率,从而在局部维持稳定有效的药物浓度。目前已在临床应用的Glidel,即是以PCPP-SA作为载体的BCNU缓释制剂。其中PCPP与SA比例为20∶80,加入浓度为3.8%的BCNU制成。在一项含有222例复发脑胶质瘤患者的前瞻性临床研究中,Brem在再次手术时,将Gliadel植入瘤腔内作为试验组,将不含药物的PCPP-SA植入瘤腔作为对照组 ,其试验组中位生存时间为31周 ,而对照组病人仅23周[1]。Brem认为只有将近1/3的多形性胶质母细胞瘤患者对BCNU敏感,必须将不同抗肿瘤机制的药物及不同多聚物载体组合起来,以提高局部药物浓度,有效杀伤肿瘤细胞[2]。

5-FU是一种常用抗肿瘤药物,是胸苷酸合成酶抑制剂。5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,而抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而影响肿瘤细胞DNA的合成。经临床应用证实,对多器官恶性肿瘤均有较强杀伤力。Fournier以种植F98胶质瘤细胞的大鼠作为试验对象,将以PMM2.1.2作为载体的5-氟尿嘧啶植入胶质瘤内,结果表明可明显提高大鼠的生存周期[3]。Menei以多聚乳酸-乙醇酸作为载体制备5-氟尿嘧啶缓释体,在8例胶质母细胞瘤患者中,术中植入残留瘤腔内,术后腰穿测定脑积液药物浓度,发现有效治疗浓度可持续30 d以上,同时测定血浆药物浓度,证实浓度较低,持续时间短,随访患者术后中位生存期达98周[4]。我们发现,术中切除肿瘤后,应根据术前肿瘤影像结合手术切除范围,准确判断残留肿瘤位置和体积,均匀植入缓释药物,瘤腔表面所置入的药物应该使用止血纱布覆盖,以固定药物,防止药物脱落。另外药物植入剂量以及植入间距,仍需设计实验进一步探索验证,以提高疗效。

本组初步的临床研究表明,化疗缓释体植入后残存肿瘤明显缩小,部分病人的肿瘤几近消失,未见明显的化疗全身反应。说明5-FU缓释体释放药物稳定,能在局部形成有效的治疗浓度。

[1] Berm H,Mahaley S,Nichalas,et al.Interstitial chemotherapy with drug polymer implant for the treament of recurrent glioma [J].J Neurosury,1991,74(6):441.

[2] Berm H,Piantadosi S,Burger PC,et al.Placebo-controlled trial of safety and efficafy of intraopertive controlled delivery by biogradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas [J].Lancet,1995,345(8956):1 008-1 012.

[3] Fournier E,Passirani C,et al.Theraputic effectivrness of novel 5-flurouracilloaded poly(methy lidene malonate 2.1.2)-based microspheres on F98 glioma-bearing rats[J].Cancer, 2003,97(11):2 822-2 829.

[4] M enei P,Venier MC,et al.Local and sustained delivery of 5-flurouracil from biodegradable microspheres for radiosensitization of glioblastoma:a pilot study[J].Cancer,1999,86(2): 325-330.