超敏C反应蛋白在缺血性脑血管病中的研究进展

吴迎春

内蒙古鄂尔多斯市中心医院神经内科二区 鄂尔多斯 017000

缺血性脑血管病，包括脑梗死和短暂性脑缺血发作（TIA）是人类三大致死性疾病之一，具有发病率高，致死率高及复发率高的特点。近年来，随着人口的老龄化，脑血管病的发病率呈逐年上升的趋势，同时脑梗死患者病死率的下降和预期寿命的延长，脑梗死的复发越来越受到关注。尽管其诊治以取得很大的进步，但总体治疗效果不尽如人意尤其是缺乏早期判断脑血管病病情和预后的可靠实验室指标［1］，因此探讨脑梗死和TIA患者复发的危险因素，加强二级预防，减少复发，具有重要意义。炎症反应参与了缺血性脑血管病的病理生理过程，CRP是一种主要在肝脏内合成的微量蛋白，是全身性炎症反应急性期非特异性标志物。

自从1990年以来，大量的实验室及临床证据表明：炎症进程是动脉粥样硬化的重要原因［2－4］，而脑血管病的主要病因就是动脉粥样硬化。基于以上研究，炎症是脑血管病的重要机制［5］。炎症标记物C反应蛋白（CRP），急性时相蛋白之一，反映炎症的重要指标。CRP是由肝脏合成的一种敏感的急性时相反应蛋白，广泛应用于自身免疫性和感染性疾病的诊断和监测，正常情况下少量存在于人体液中。CRP的高低与疾病的炎症反应关系密切。大量流行病学研究显示，健康人群CRP浓度的升高与其后发生冠心病、脑血管病、周围动脉疾病等事件的危险呈正相关关系。在心血管病研究领域中已证实：C反应蛋白是参与动脉粥样硬化的重要原因，是冠心病的危险因素，且与预后呈正相关，可用来判断缺血性事件及死亡的发生［6］。而在脑血管病中，CRP是颈动脉粥样硬化［7］及缺血性脑血管病［8］的独立危险因素，但其与预后的关系尚不明确。C反应蛋白采用常规CRP检验方法可在感染或组织损伤时检测到高水平（＞10.0mg／L）的CRP，却不能很好地检测出低水平（0.1～10.0mg／L）CRP的变化。采用超敏感方法检测到的CRP，被称为超敏CRP（HS－CRP），是一种测量低水平炎症反应的灵敏指标。

1 HS－CRP的生物学特点

CRP是一种钙结合五聚体蛋白，包括5个完全相同的非共价键结合的23kD亚单位［9］。CRP与大多数物质的结合为Ca2＋依赖性，通常通过每个亚单位的磷酸胆碱位点结合心［10］。然而，阳离子物质也可通过补体激活，而不需依赖Ca2＋与CRP结合，也非通过与卵磷脂位点结合。CRP基因位于1号染色体长臂，基因组长2.5kb，有2个外显子，中间由1个含280个碱基的内含子隔开。CRP的产生与白细胞介素（interleukin，IL－6）基因多态性相关。在IL－6基因启动子区已确定数个等位基因突变体［11－12］。

CRP是一种钙结合五聚体蛋白，包括5个完全相同的非共价键结合的23kD亚单位［13］。分子量为105 000Kd（≈1.05×108U），由5个结构相同糖基化的多肽亚单位连接而成，其亚单位由187个氨基酸组成。电镜下呈环状对称的五面体，不易溶于水，不耐热，结晶为菱形，其电泳迁移在γ球蛋白区。HS－CRP的测定方法一般分定性和定量两种。酶联吸附法、放射免疫法、乳胶凝集试验和琼脂扩散沉淀实验等为常用检测方法，以酶联吸附法、放射免疫法较为敏感。正常人血清HS－CRP定性为阴性，但定量标准不一。HSCRP能与磷脂酰胆碱、脂蛋白、脂多糖、染色质、半乳糖、胆固醇等多种配体结合。HS－CRP处通过经典激活补体致细胞溶解外，尚可与淋巴细胞及单核细胞受体结合，致淋巴细胞活化，促进淋巴因子形成，并抑制T细胞增生。HS－CRP本身可以促进单核细胞释放组织因子［13］，该因子是外源性凝血途径的重要启动因子，其释放的增加势必加强局部血栓形成。HS－CRP可刺激内皮细胞促进内皮素及白介素－6（interleukin－6，I L－6）的释放［14］，HS－CP可使内皮细胞一氧化氮合酶mRNA的稳定性降低，导致内皮细胞一氧化氮合酶蛋白表达的下降，且排除了HS－CRP可刺激血管内皮细胞促进内皮素及IL－6的释放介导的作用，为HS－CRP的直接作用，次作用在HS－CRP浓度为5μg／mL时达到高峰，说明血清HSCRP在一个低浓度水平上，即患者处于一个低的炎症状态时就能产生影响。HS－CRP可导致一氧化氮分泌减少，而且能促进内皮细胞的凋亡，抑制血管的生成。一氧化氮能保持血管的弹性，对抗由内皮素及血管紧张素Ⅱ引起的缩血管作用，还可以促进血管的生成［15］。因此HS－CRP能引起组织结构的改变，导致临床事件的发生。因此，HS－CRP的高低与疾病的炎症反应程度关系密切，当有炎症存在时HS－CRP会明显升高。另外，血清HS－CRP的浓度没有昼夜波动［16］，因此，临床上检测HS－CRP可在1d内的任何时间进行，不受取血时间的影响，而且其浓度在缺血性脑血管病发病后28 d浓度保持稳定。

2 HS－CRP和缺血性脑血管病的关系

研究显示，血清CRP增高的个体发生缺血性脑卒中的危险性大大增加，在缺血性心脑血管疾病中，CRP含量明显升高，这提示血清CRP是脑梗死的危险因素。国内外大量研究表明，血清HS－CRP作为一种经典的急性时相反应蛋白，参与动脉粥样硬化形成的病理生理全过程，其浓度增高与脑梗死关系密切，甚至被认为是心脑血管危险评估的“金标准”［17］，以下是近几年HS－CRP与脑梗死在病因、机制、预后、治疗方面相关性的研究进展综述。

2.1 HS－CRP增高是缺血性脑血管病的伴随现象也是致病因素 由于脑缺血后脑组织出现一系列的病理性改变，直接导致炎症介质白介素－1（IL－1）、I L－6的释放，能够促进HSCRP的合成，所以HS－CRP作为一种非特异性炎症标记物在脑梗死患者血清中的浓度明显增高曾一度被认为仅仅是脑梗死的伴随现象，即脑梗死导致了HS－CRP的浓度增高，但近年来研究认为HS－CRP增高与脑梗死之间互为因果的双向关系，脑梗死可以导致HS－CRP增高，HS－CRP增高同样也可以导致脑梗死，即HS－CRP增高是脑梗死的伴随现象也是脑梗死的致病因素。动脉粥样硬化脑梗死又是脑梗死中最常见的类型过去人们认为，动脉粥样硬化疾病仅仅是由于脂肪沉积在动脉壁上引起的。但现在认为这种疾病是多因素共同参与的一个过程，其中慢性炎症在其发生发展中起着重要作用［18］，HS－CRP参与动脉粥样硬化（AS）形成的病理生理全过程，包括AS的形成、破裂、血栓形成。HS－CRP沉积在血管壁内，并调理天然低密度脂蛋白（LDL），使其为泡沫细胞所摄取［19］，HS－CRP与泡沫细胞和补体复合物共存，导致血管内皮损伤、血管痉挛和脂质代谢异常，增加纤溶原激活物抑制剂的表达及其生物活性，导致纤溶系统失衡，进而引起血栓形成。CRP在脑血管病中的作用机制可能有以下几个方面：［20－22］（1）CRP可与脂蛋白结合而激活补体系统，继而产生大量终末攻击复合物，造成血管内膜受损；（2）单核细胞、粒细胞含有CRP受体，CRP大量产生可经其受体活化通过直接浸润、聚集或间接（产生细胞因子）作用造成细胞损伤；（3）CRP本身可以促进单核细胞释放组织因子，其释放势必造成机体凝血－纤溶机制失衡，增加脑血管缺血事件的危险；（4）动脉硬化的最初表现是内膜紊乱，若此未得到控制则进一步引发炎症反应造成血管通透性增加，黏附因子大量分泌，诱导血管平滑肌硬化增生使动脉硬化不断扩大，并可白细胞释放蛋白酶，血栓纤维帽破裂，直接导致血栓形成及心脑血管疾病的疾病；（5）CRP水平与血浆铁蛋白水平呈正相关，铁超负荷可促进LDL－胆固醇的氧化，从而增加动脉粥样硬化疾病的危险性；（6）CRP使主动脉内的内皮细胞产生较高水平的纤溶酶原抑制剂－1（PA－1）引起动脉内的损伤，而最终导致斑块和血栓形成。

多项前瞻性流行病学研究显示，在健康的个体中，HSCRP水平增高可作为独立危险因素预测脑卒中、心肌梗死和猝死的发生［23］，健康的中老年人HS－CRP高至10～15mg／L后，缺血性卒中发生的危险性比正常者高出3.8倍。大量证据表明HS－CRP与脑梗死的发生发展及预后有直接相关性。近年来越来越多的证据表明，低水平CRP与心血管疾病的其他危险因素密切相关，如高血压、高脂血症；同时，CRP升高可增加高血压患者心脏病、脑卒中的发病率［24］；因此，CRP是与动脉粥样硬化发生、演变和发展都有关的促炎因子。流行病学调查也显示，hs－CRP水平升高者发生急性脑卒中的几率是正常健康人的2倍，发生心肌梗死的几率是正常者的3倍［24］。2003年欧洲高血压防治指南（ESH／ESC）正式推荐，高血压患者需检测HS－CRP水平。

2.2 HS－CRP致缺血性脑血管病机制中免疫、纤溶与炎症同等重要 HS－CRP致缺血性脑血管病机制中炎症机制较早为人们所熟知和认可，炎症反应引起血管壁损伤继而激活血小板，引起血小板聚集、黏附，形成不稳定斑块，感染因子又进一步促进不稳定斑块部位的局部免疫，同时加剧血管细胞的凋亡、斑块溃疡、血栓形成而引起缺血性卒中［25］。新的研究认为，HS－CRP致脑梗死机制中免疫、纤溶与炎症同等的重要。HS－CRP与配基结合，激活经典的补体激活途径，活化的补体成分能直接激活静止的血管内皮细胞，从而在内皮细胞中介导白细胞滚动、黏附和渗出，补体激活的血管内皮细胞具有多种生物学功能，如参加炎症反应、促进血管内凝血、调节血管紧张性、通透性以及血管黏附分子的表达［26］。HS－CRP通过激活补体途径参与炎症反应和组织损伤，促进血栓形成。HS－CRP水平的增高可以通过组织因子的表达影响凝血纤溶机制，激活凝血纤溶系统及血小板活性，HS－CRP升高，使血小板的聚集及释放功能异常，从而影响凝血及止血过程［27］，临床上导致脑梗死的发生。

2.3 HS－CRP水平可以反应脑梗死严重程度并判断其预后

HS－CRP水平与脑梗死及其病情严重程度有关，表现在如下方面：（1）HS－CRP水平与脑梗死类型及梗死灶大小有关：研究证实，HS－CRP水平的高低反应了应激反应的强弱［28］，脑梗死的面积越大，HS－CRP水平越高［29］。（2）HS－CRP水平与脑梗死病程相关：急性脑梗死血清HS－CRP含量动态变化研究表明，急性脑梗死患者血清HS－CRP峰值浓度与神经功能缺损程度呈显著正相关、与生活能力呈显著负相关［30－31］。HS－CRP水平与脑梗死预后密切相关，HS－CRP可以作为预测脑梗死发展和预后的指标。HS－CRP水平升高特别是持续升高者预后明显不良，不仅病死率高，而且功能恢复也差［32］。大量研究表明，HS－CRP升高预示着脑梗死再发缺血性事件的可能［33－34］。

2.4 药物降低HS－CRP水平在缺血性脑血管病治疗中更受重视 如何用某种方法来阻止或减轻HS－CRP对脑梗死和TIA的不利影响，这一方面的研究已日益受到人们的重视，通过检测血清HS－CRP的水平指导抗炎治疗来降低其发作的危险，已进入临床试验阶段。目前研究认为能使HS－CRP水平降低的药物最主要有三类：阿司匹林［35－37］、他汀类［38－39］、血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotemsin－converting enzyme inhibitor，ACEI）［40］，此类药物为缺血性脑血管病的预防和治疗开辟了新的领域，临床上HS－CP水平较高的患者应加强临床监测及必要的干预，对于预防和治疗缺血性脑血管病具有重要的意义。

综上所述，HS－CRP在缺血性脑血管病的而发生、发展中期重要的作用，可以判断病情的严重程度及预后，故对血清HS－CRP水平较高的脑血管病高危人群和患者应加强临床监测，病采取必要的干预措施，以起到一级预防、二级预防及改善预后的作用。

3 结语

HS－CRP是在其他炎性细胞因子刺激下由肝脏合成的一种钙结合蛋白，其水平受到多种因素的影响，但受遗传影响不大。HS－CRP在动脉粥样硬化和血栓形成过程中起基因调节和功能活化作用，并可作为动脉粥样硬化活动和相关疾病的风险标记物。HS－CRP可作为脑梗死风险的预测因素，但其在脑梗死发病过程中的具体作用尚不清楚，有待进一步研究。目前有关HS－CRP与脑梗死预后的相关性研究较少，且因不同种族、性别、体质量等对HS－CRP水平的影响，应进行针对性的扩大研究。因此可将降低HS－CRP水平作为干预卒中和保护脑组织的一种潜在策略［41］。

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