肾性蛋白尿发生机制及治疗现状的中西医研究＊

赵 琛 ，高俊虹，占永立，韩东彦△

(1.中国中医科学院广安门医院，北京 1 00053;2.中国中医科学院针灸研究所，北京 1 00700)

蛋白尿是慢性肾病临床常见病证之一，是慢性肾脏病的重要临床表现，也是衡量病情轻重、明确治疗方案及判断预后的重要依据。因此，研究蛋白尿的形成原因及治疗对临床工作具有重要的意义。中西医对蛋白尿形成的认识和治疗各不同，查阅文献，总结如下。

1 蛋白尿的发生机制

1.1 中医学对蛋白尿病因病机的认识

蛋白尿一词是西方医学的专有名词，中医学并无蛋白尿一说。但根据蛋白尿的临床表现，尿中有泡沫，归为“尿浊”、“精气下泄”或“虚劳”等范畴。综观蛋白尿的发生原因，总体为人体精微物质的外泄，其原因主要有以下两个方面。

人体脏腑功能失调是其原因之一。中医学认为精气是构成人体的原始物质，精是人体生命之本源，气为人体生命之维持。蛋白尿的发生与人体的脏腑功能失调、精微物质外泄有关。在经典医著中有诸多对精气的形成、作用及对生命影响的论述。《素问·六节藏象论》云:“肾者，主蛰封藏之本，精之处也。”《素问·经脉别论》曰:“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行。”论述了精气在体内的转运和传化过程，包括与肺、脾、肾、膀胱等多个脏腑相关，其中某一脏腑的功能失调，如肺失宣降、脾失健运、肾失封藏、膀胱气化不利都会造成精微物质在人体内的代谢异常进而影响其功能，造成精微物质外泄，形成蛋白尿。肺失宣降，肺为水之上源，外合皮毛，因而外邪入侵，首先是犯肺。肺失宣散，精微不布及气化失司，封藏失职，水谷精微下流，遂成蛋白尿;二是脾失健运。脾胃为后天之本，脾主运化，包括运化水谷和运化水液，同时影响着精微物质的传输。若素体脾运不健，抑或药食所伤，致脾虚失于运化，脾气上输之精微不能归于肺而敷布周身，下走膀胱，或脾气虚弱统摄无权、精微外泄而出现蛋白尿;三是肾失封藏。因先天禀赋不足、后天调摄失养、久病劳累、伤津耗气等缘故，造成肾的封藏功能失调，即肾的开阖失司，则精微物质外泄而成蛋白尿。

风、湿、瘀等因素的影响是其原因之二。中医学认为，风，湿，瘀等均是蛋白尿发生和加重的诱发因素。风为阳邪，易袭阳为，风为百病之长。风邪袭表，易致太阳气化不利，累及至肾;亦可因风邪循经入里，直接伤及肾脏，肾脏气化失常，致水湿泛溢，使得精微不能固藏，随即产生蛋白尿。正如《伤寒杂病论》中提到:“风为百病之长……中于项，则下太阳，甚则入肾”，就是对于风邪影响肾之功能的论述。湿邪所生，一为感受外湿，二为聚生内湿。蛋白尿的形成，主要与体内水液代谢异常所生的内湿关系密切。人体内水液的运行，均赖于肺、脾、肾三脏功能正常，若肺、脾、肾三脏功能失职，则体内水液运行发生障碍，水湿停聚，阻遏气机，阳气不宣，久之则阳虚寒盛、寒湿凝滞、壅滞三焦，导致气机升降失常，清气不升，精微下泄而为蛋白尿。瘀是指血液运行迟缓，流行不畅，甚则瘀结停滞成积的病理状态。气机郁滞、气虚推动无力、痰浊组织脉络、寒邪入侵、邪热入血等均可使血液凝结而成瘀血［1］。瘀血既是血瘀病变的病理产物，又能直接或间接地作用于人体的某一脏腑组织引发多种病证，因此成为致病因素。在蛋白尿的病程中，往往会出现病程迁延、缠绵难愈，此即与瘀血有关。久病则虚，久病则瘀，形成恶性循环，导致蛋白尿反复不愈。此点也符合现代医学的病理研究，免疫复合物在肾小球动脉壁上的沉积是肾脏病的基本病理之一，也是导致某些顽固性蛋白尿的原因和肾脏疾病存在高凝状态的一个重要因素。

综上所述，中医学认为人体脏腑功能的失调，主要是肺、脾、肾三脏及州都之府膀胱的功能失调，导致精微外泄;另外，风、湿、瘀等因素的作用也对于蛋白尿的形成、诱发和加重，以及其病程的缠绵难愈有一定的影响。

1.2 现代医学对蛋白尿发生机制的研究

正常情况下，正常人尿蛋白小于150mg/d。当肾患病时，肾小球滤过膜通透性增高，使大量蛋白质滤过到肾小球滤液中，远远超过肾小管的重吸收能力，蛋白质进入终尿中即形成蛋白尿。现代医学对蛋白尿的产生机制进行过很多探讨，目前主要有以下几方面的因素。

1.2.1 足细胞与内皮细胞的相互作用 王丽华等［2］认为，蛋白尿的形成与足细胞相关分子的作用及内皮细胞的作用密切相关。其中起到重要作用的足细胞分子有:(1)Nephrin:王丽华等根据国内外相关研究报道认为，Nephrin可能与大分子物质在裂孔的滞留有直接关系;(2)Podocin:在蛋白尿状态下Podocin可发生异位分布。Podocin可与Nephrin的细胞质末端相互作用，增强Nephrin诱导的信号传导，而Nephrin-Podocin复合物之间信号传导异常会导致足细胞功能失衡和蛋白尿发生;(3)ɑ-Actinin-4:ACTN4基因突变导致局灶性节段性肾小球硬化，提示肌动蛋白细胞骨架可通过影响足细胞的结构或功能参与蛋白尿的发生和发展;(4)Densin:它与细胞骨架相连，维持足细胞的极性，并与足细胞内的podocalyxin、megalin、ɑ-Actinin-4 相互作用参与蛋白尿的发生。此外，其他一些分子如ZO-1、Fat等也有其作用，但机制尚未完全明确。王丽华等结合国内外实验研究还认为，内皮细胞的结构、内皮细胞之间的紧密连接、内皮细胞的胞膜窖蛋白结构均是导致蛋白尿产生的因素。关于内皮细胞与足细胞的相互作用，王丽华等认为，主要有 VEGF-VEGF受体(VEGFR)系统和Angiopoietin(Angt)-Tie2系统的协同作用。这种作用可促进新生血管的成熟和损伤血管的修复，促进内皮祖细胞的迁移和补充，共同调节肾小球滤过膜的通透性，维持其渗透功能。足细胞产生的VEGF和Angt物质对内皮细胞的结构和功能的维持起着非常重要的作用。任何原因引起的足细胞功能受损，若导致 VEGF和 Angt通路的障碍，都会影响内皮细胞结构与功能，最终产生蛋白尿。

1.2.2 肾小球基底膜与蛋白尿 郑美玲等［3］认为，肾小球基底膜本身与蛋白尿形成密切相关。网状结构的GBM在电镜下分为内、外疏松层和中间致密层，它由Ⅳ型胶原、层黏蛋白、硫酸类肝素蛋白聚糖等物质组成。GBM结构分子异常是导致蛋白尿的主要原因。Ⅳ型胶原是GBM的主要结构蛋白，构成GBM的最基本骨架，其他分子则通过不同的方式与之黏连。当其编码基因发生突变时，不能形成三聚体，此时就会出现蛋白尿。层黏蛋白是仅次于胶原的GBM结构成分，在细胞基质相互作用过程中起着重要作用。硫酸肝素分子存在着大量阴离子，可以阻止血浆中同样带有负电荷的大分子通过，是肾小球电荷屏障的重要成分。

1.2.3 肾小管结构异常与蛋白尿 万毅刚等［4］认为，肾小管结构异常与蛋白尿的形成有关。近曲小管在生理状态下几乎100%重吸收经肾小球漏出的血浆蛋白。若近曲小管重吸收功能受损，则出现肾小管性蛋白尿。万毅刚等结合近年来对特发性肾小管性蛋白尿分子机制的研究，认为特发性肾小管性蛋白尿是因编码氯通道-5(CLC-5)的基因突变而发生的遗传性疾病。肾小球漏出的蛋白经近曲小管腔被上皮细胞吞饮，在溶酶体酶作用下分解成氨基酸。这一过程必须在吞饮小体内部强酸环境下才能完成。若CLC-5功能受损，不能维持吞饮小体内部pH5.0以下的强酸环境，细胞吞饮作用发生障碍，即可导致蛋白重吸收受阻而产生蛋白尿。

从上面的论述可以看出，现代医学对蛋白尿的产生机制的研究共识主要集中在足细胞与内皮细胞的作用、肾小球基底膜的结构变化以及肾小管的结构异常3个方面。

2 蛋白尿的中西医治疗

2.1 中医学对蛋白尿治疗的现状

中医学认为，蛋白尿的成因与人体脏腑功能失调和风、湿、瘀等因素密切相关，故在治疗中会侧重以上所说的几个因素。因不同医家的学术思想各有专长，故临床治疗上主要有以下一些治法及特色。

2.1.1 从脏腑功能失调着手 时振声教授等［5］结合临床经验提出治疗蛋白尿七法，其中便有健脾、治肺、补肾3法。时振声认为，慢性肾炎蛋白尿属于脾气虚弱者，应用健脾益气法方如香砂六君子汤、参苓白术散、黄芪大枣汤等;若中气下陷证明显应用健脾升提法，方如补中益气汤;有肾虚见证者宜滋补肾阴方，如六味地黄丸、左归丸之类加减;肾阳虚者宜温补肾阳，方如肾气丸、右归丸之类加减;肾气不固或兼肾精亏损者当益气固肾，方如五子衍宗丸合水陆二仙丹、桑螵蛸散、金锁固精丸等;肾阴阳两虚者当阴阳双补，如肾气丸、济生肾气丸等可随证加减使用;气阴两虚者即倦怠乏力等气虚之证与阴虚同见，当以益气养阴为法，方如参芪地黄汤、大补元煎等。慢性肾炎蛋白尿而有肺经病变者，若肺气虚弱、卫表不固宜益气祛风固表，方如玉屏风散加减;若肺阴不足当益肺养阴，方如麦味地黄汤、竹叶石膏汤等。

刘渡舟教授等［6］认为，蛋白蛋是慢性肾小球肾炎的主要临床表现之一，与脾肾二脏功能失调最为相关。因此，紧紧抓住调理脾肾一环，是治疗慢性肾炎蛋白尿之关键。刘渡舟认为首先是补脾气，因脾执中央以灌四旁，脾土封疆，则水不泛滥、精微不散。其次，应注意祛邪。蛋白尿虽有虚象存在，但其虚亦非责之于正气虚，而是由邪气困正、伤正所致，邪不去则正难安，故治疗中应以补益与祛邪并重，切不可专事补涩。同时，在行补时亦重在助其脏用，而非一味补其脏体，从而因势利导，充分调动脏腑之生化机能，以提高其抗病能力。临证多采用健脾益气、利湿化浊之法，俟邪去正孤、蛋白仍有渗漏者，再以固肾收涩法治之。临床常用参苓白术散加白豆蔻、焦三仙、泽泻、芡实等，伴有浮肿者合五皮饮，或用防己黄芪汤合五苓散。

2.1.2 从风、湿、瘀的影响入手 时振声教授等［5］在治疗蛋白尿时，亦善用祛风、清利、活血法。时教授认为，祛风法可用于治疗慢性肾炎蛋白尿由于风邪侵袭而长期不愈，或由于风邪外袭而加重复发者，且祛风法当辨明兼夹而使用。风寒者当祛风散寒，方如麻黄汤、麻黄附子细辛汤、荆防败毒散之类;风热者应当散风热，方如银翘散、桑菊饮、银蒲玄麦甘桔汤(经验方)等;风湿者则用祛风胜湿、升阳益胃法，常用的药物有羌独活、防风、莶草、川芎、苍术、升麻、柴胡以及昆明山海棠、雷公藤等。时教授认为，清利湿热法可用于慢性肾炎蛋白尿有湿热见证者，方剂有三仁汤、黄芩滑石汤、八正散等可供选用。时教授同时提出，血瘀是慢性肾炎最常见的兼夹证，如果瘀血症状突出可扶正祛瘀，方如补中益气汤合桂枝茯苓丸或血府逐瘀汤等;如果瘀血与水湿相合、湿瘀互结，则更使病情缠绵难愈，可用当归芍药散、桂枝茯苓丸合五苓散、五皮饮等治之。

叶传蕙教授等［7］认为，治疗慢性肾病蛋白尿清利湿热是关键，“湿热不除，蛋白难消”。在导湿中，也兼理脾、补肾，认为土旺则能胜湿，肾精足则能司封藏之职，临证时多用藿香正气散、龙胆泻肝丸、菟丝子丸等方药加减处之，每每获得良效。同时认为肾与血之输布密切相关，肾脏疾病初期邪气侵扰肾络，致肾络气血痹阻即可出现瘀血征象;肾脏疾病多病程悠长，常常缠绵难愈，久病必入络、痹阻肾络可发瘀血，瘀血伴随肾脏病的各个时期。在肾病蛋白尿的辨证治疗中，均强调活血化瘀法的运用，常用川芎、桃仁、红花、丹参等药物针对久治不愈的蛋白尿，临床常获良效。

李学铭教授等［8］在治疗蛋白尿时主张从风、从瘀、从痰、从湿热论治，提出风无定体常依附他邪而发病，故临床祛风亦当辨证用药。风寒者方以荆防败毒散为主，风热者方以银翘散为主，风湿者以羌活胜湿汤为主。同时李老认为若瘀阻肾络，精气不能畅流，壅而外溢，常使蛋白尿顽固难消，故祛瘀同样重要。瘀血之初可选用一般活血药物，如当归、赤芍、牡丹皮、川芎、牛膝、益母草、丹参、红花、石见穿等;瘀血之久，非虫类破血药物难竞其功，宜选用水蛭、虻虫、地龙、地鳖虫、鳖甲、穿山甲等。李老还认为，肾系疾病可引起水液代谢障碍，导致水停湿聚痰停，故常喜加用化痰药如海藻、昆布等。若水湿排泄不利、湿郁化热，则易使蛋白尿加重，故应注意清利湿热。具体治疗过程中若湿热阻于中焦者，方以苏叶黄连汤为主;湿热阻于下焦者，方以四妙散、程氏萆分清饮为主;湿热阻于三焦者，方以三仁汤为主。结合各位医家的治疗特点可以看出，蛋白尿的病因与脏腑功能失调和风湿瘀的影响密切相关，故在治疗时亦主要从调理脏腑功能和祛风、利湿、活血等方面入手，并根据具体临床症状随症加减。

2.2 现代医学治疗蛋白尿的主要方法

对肾性蛋白尿的治疗临床上尚缺乏有效的方法。目前主要针对病因治疗，常用药物有血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺糖皮质激素以及免疫抑制剂等，但均有一定副作用。

如血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，两类药物都能够改善肾小球滤过膜的选择通透性，AngII能使肾小球滤过膜的小孔变大，导致滤过膜的选择通透性变差，而ACEI和ARB有阻断 AngII的作用，故能改善肾小球滤过膜的选择通透性，使尿蛋白排泄减少［9］。但ACEI和ARB类药物有使血清肌酐升高及血钾升高的风险，临床应用需监测肾功及血钾变化，且ACEI类药物易引起咳嗽，一些患者因不能耐受咳嗽症状而无法坚持长期治疗。肾上腺糖皮质激素、泼尼松对有些类型的肾小球肾炎可减轻蛋白尿，保护及稳定肾功能，但目前国内外对于治疗中是否应用激素以及何时开始应用激素尚存不同观点。部分学者认为，可从24h尿蛋白定量大于2.0g开始应用，但尚未达成共识［10］，且长期应用肾上腺皮质激素会导致多种不良反应。免疫抑制剂、环磷酰胺降低尿蛋白的作用较为明显［11］，用于不能耐受激素或激素使用效果不理想或有明显的激素副作用者。除环磷酰胺外，还有环孢素A、他克莫司等也被应用于临床，但都存在着一定的副作用。由于环孢素和他克莫司均经肝脏代谢，任何影响肝脏细胞色素P450代谢系统的药物都可能进一步影响环孢素和他克莫司的血浓度，因此治疗期间需监测血浓度［12］。另外在使用环孢素、他克莫司治疗停用后，病情容易复发。

综上所述，ACEI和ARB类药物、肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂是目前现代医学通过临床观察及实验手段证明可减少蛋白尿的有效药物，但其使用过程中一些尚未完全明确的问题，以及如何减少其对机体的副作用等，亟待在未来的临床实践和实验研究中寻找答案。

3 总结

蛋白尿是慢性肾脏病的一个重要临床表现，其发生机制及治疗方法一直被广泛关注。中医学从脏腑功能失调和风、湿、瘀对人体的影响来概括蛋白尿形成的过程，临床医家也根据上述病因病机拟定出补益脏腑及治风、利湿、活血化瘀的主要治法，临床上获得了可喜的疗效。现代医学通过大量的临床和实验研究将蛋白尿的形成原因归属于足细胞与内皮细胞的相互作用、肾小球基底膜的结构变化以及肾小管结构异常3个主要因素，目前临床用药主要有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、肾上腺糖皮质激素以及免疫抑制剂3类，临床也取得了一定的疗效，但尚有一些使用中未能明确的问题，特别是减少药物副作用等问题仍需临床工作者付出艰苦的努力。

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