经纤维支气管镜肺减容术的研究进展

宋巍峰 崔有斌 刘广明 (长春市传染病医院，吉林 长春 3023)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限不完全可逆，进行性发展为特征的疾病〔1〕。而肺气肿是COPD中重要的病变类型，即是远端终末细支气管，包括呼吸末细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡，长期过度充气膨胀，使得终末小气道发生不可逆的损害，造成终末小气道的弹性严重减退〔2〕。其传统治疗主要以应用抗生素、支气管舒张剂、糖皮质激素及低浓度吸氧为主，但治疗效果非常有限。外科手术方式包括肋软骨切除术、加压腹壁、壁层胸膜切除术等，但效果也均不理想。近年来，肺减容术(LVRS)在肺气肿的外科治疗中取得了一定的效果，受到呼吸科及胸外科的广泛关注和重视，并在世界范围内迅速发展。LVRS就是切除那些极度膨胀的已经气化了的肺组织，以减轻病变肺组织对正常肺组织的压迫;恢复横膈的运动功能;从而改善呼吸功能，提高患者的生活质量。但由于术后的严重并发症和手术近期的高死亡率(16%)使得临床预期不佳而未获重视。基于LVRS的有效性和外科手术的风险性、局限性，为了减少并发症、降低病死率，世界范围内都在尝试一些无须开胸、创伤小的肺减容方法。近几年在国外开始出现的经支气管镜LVRS(Bronchoscopic Lung volumn reduction，BLVR)似乎解决了LVRS所面临的尴尬境地。BLVR即在支气管镜的介导下用非手术切除的方法使靶肺萎缩、纤维化导致该区域肺容积减少而达到与LVRS相同的治疗目的的手术。目前常用的方法有支气管内置入单向活瓣、支气管封堵诱发肺不张及支气管开窗法。本文就BLVR治疗重度肺气肿的临床研究进展做一综述。

1 支气管内置入单向活瓣法

该技术是指在支气管镜的引导下由传送装置将活瓣置于段或叶支气管内，以使所属肺组织(靶区)内气体在排出的同时阻止周围肺内气体无法进人靶区而导致肺不张。目前BLVR的单向活瓣支架有两种：螺旋伞状支架(IBVIM：Spiration，Inc)和Emphasys单向活瓣装置(emphasya endobronchial valve，EBV)。

1.1 Inc 是由镍钛合金支架及附着其上的人造聚氨基甲酸乙酯聚合物薄膜构成。该膜样支架可撑开形成伞状膨胀与气道壁相贴，对气道黏膜压力较轻微。这样可以阻止近端气体流入，而阻塞部位远端的气体和分泌物均可通过压迫支架而流出。Mink〔3〕、Dinard〔4〕、Gonzalez〔5，6〕等多位学者通过猪、狗、羊等动物实验证实了螺旋伞状支架可以使肺总量和残气量减少，以达到肺减容的目的。同时该支架对于气道壁的损伤仅为轻度或中度，并不影响气道的正常生理功能，也不易引起肺部感染，而且支架取出后气道损伤部位经过一段时间可以恢复，从而表明了该支架的有效性和可行性。同时也发现，放置支架术后6个月支架的移位率为0〔7〕。支架周围气道仅有轻度增生。这些均证明了这种支架具有很好的组织相容性。

1.2 EBV 是最早应用的活瓣装置，也是目前应用最广的支气管内活瓣。它是由Emphasys公司(Emphasys Redwood City，CA，USA)生产的，共有两代产品，并都进行了动物和初期临床实验，取得了较好的效果。第一代产品其外面为镍钛记忆合金，中间是不锈钢圆筒内装置一个鸭舌形单向活瓣，气体只能单向通过，两者之间填充硅脂，可做成直径不同的活瓣。第二代继承了第一代的单向通气、可排分泌物的优点，最主要的特点是超强的镍钛记忆合金可以准确地保持最后一次塑形的样子，不易被咳出，此外由于整体硅薄膜的应用使其植入支气管后和管壁密封性大大提高，很好地防止了活塞周围漏气，改进的活塞内径使单向通气更加确切，现在该活瓣已被用于临床前瞻性评估。相关的动物实验研究和初期临床试验已经完成100多例，有9个国家7个中心进行第一代支架的临床研究，Fann等〔8〕通过羊动物实验证实BLVR造成人工肺膨胀不全从而形成肺减容的方法是可行的，而且带活瓣支架具有允许支气管分泌物外排和远侧减压的优势。Wan等〔9〕对98例EBV术后患者进行了回顾性分析，其中所有中心的入选标准和除外标准均相同，但靶位的选择、支架放置的数量以及术中麻醉方式没有统一的标准。术后90 d，1 s用力呼气容积(FEV1)明显改善(P=0.007)，残气量(RV)明显减少(P=0.025)，运动耐力有所提高(P＜0.001)，其中改善幅度最大的是单侧整肺叶减容的患者，表明支气管镜下EBV是一种治疗晚期肺气肿有效方法。肺气肿患者肺功能和运动耐力得到改善，但本研究仅是90 d，有关其远期疗效需要进一步观察研究。研究同时发现放置支架后形成肺不张的比例很低。Snell等〔10〕使用EBV对10例重度肺气肿患者行肺减容术。术后1个月，患者的放射学表现、呼吸量指标及6 min步行距离均未见明显变化，但一氧化碳弥散能力及上叶肺血流灌注量发生显著改变。其中4例患者主观症状出现好转。术后的并发症主要包括肺气肿症状加重(3例)及咯血、气胸和下叶肺炎(各1例)，无严重并发症发生。此项初步研究显示BLVR具有一定的安全性及可行性。Hopkinson等〔11〕为19例不均质肺气肿患者植入EBV活瓣的治疗，患者平均FEV1占预计28.4%。术后4 w，平均肺功能残气量由7.1下降至6.6 L(P=0.03)，他们认为BLVR对于肺气肿患者，特别是非均质性肺气肿患者效果显著。国内外行支气管内EBV置入的动物实验及临床研究结果表明〔12〕，肺减容近期效果均较满意，远期疗效需要进一步观察研究。de Oliveira等〔13〕最近报道了放置支架2年的临床观察结果。结果表明术后2年EBV第一代支架放置主要的并发症为支架周围黏膜肉芽肿病变，但支架仍具有正常功能。而第二代支架肉芽肿的发生明显减少，术后1年，10例患者仅有1例支架周围出现少量肉芽肿。术后1年和2年的观察发现肺功能、呼吸困难评分、多因素分级系统(BODE)指数改善没有统计学差异，这不能除外是疾病本身进展和肺功能的逐年下降在起作用，如外科LVRS后18个月到2年肺功能也在降低〔14〕。但结果也提示这种治疗方法可能是短期疗效。有关是否再植入支架和植入支架的间隔时间需要经过大样本随机对照试验进行进一步研究。

2 生物凝胶支气管封堵诱发肺不张法

这一类方法通过与生物相适的“组织封闭剂”封堵目的支气管，使其灶性肺部不张并纤维化，形成瘢痕组织，从而达到肺减容目的。目前报道的封堵液有纤维蛋白凝胶、医用生物蛋白胶、无水乙醇碘酒、四环素〔15～18〕。2001 年 Toma〔19〕使用 12 只绵羊分为对照组、外科LVRS组和BLVR三组进行比较两种方法的短期疗效(8～12 w)，他们通过纤维支气管镜在肺段注入纤维蛋白密封胶(BistechSeal;Bistech Inc，Boston，MA)，进行LVRS，实验结果显示此种方法与外科LVRS相比并发症少、死亡率低;治疗效果和手术组没有差异，但是使用这种密封胶成功率仅为55%，其中无菌性肺脓肿的发生率是27%(3/11次放置)。使用密封胶虽然能达到LVRS目的，但是手术成功率不高、而且易形成局部肺脓肿，也有蛋白胶凝固部位不确切及术后易咳出等弊端〔20〕。支气管封堵目前还处于动物实验阶段，因而这项生物工程技术能否用于临床还不清楚，同时由于封堵液较强的组织黏附性，或许在支气管活瓣与支气管壁接触的地方，用它能增强封堵效果〔21〕。2003年 Ingenito等〔15〕在早期实验基础上，提出了基于组织工程学原理的方案，即造成靶段肺组织可控制的损伤，利用纤维组织修复和疤痕形成达到肺减容目的，该方法目前亦仅限于动物实验阶段。国内王国安等〔22〕选用28只新西兰大白兔动物，在支气管镜引导及X线透视定位下向靶肺段置入盲端支架，并联合灌注医用生物蛋白胶附着支架，行内科微创肺减容，结果显示：术后4 w病理学大体标本可见在支架远端出现肺萎陷，肺体积缩小。光学显微镜下证实肺萎陷及肺纤维化存在，并可见肺组织萎陷区与气肿区分界较明显，证实此方法安全、有效，有一定肺减容效果。

3 支气管开窗法

支气管肺开窗(bronchopulmonary fenestrations)术又称支气管镜下人工支气管旁路术。此设想由美国圣路易华盛顿大学提出，利用气管镜下的多普勒超声技术和穿刺技术，在较大气道和肺实质间建立新的通道，以加强靶肺组织的通气和萎陷，以利于肺内气体的排出，减少肺内残气，改善呼吸功能，提高生活质量〔23〕。早在1930年，旁路通气概念首次由van Allen等提出，是指肺内气体能通过非解剖学路径，从一肺泡移动到另一肺泡。最初被称为“侧支呼吸”。此后Hogg等〔24〕发现，气肿性肺组织和正常肺组织相比，前者对侧支气流的抵抗力更差，提示侧支通道在肺气肿可能是较重要的通气途径。2005年Salanitri等〔25〕的实验用133氙通气闪烁扫描法证实严重肺气肿患者存在明显的侧支通气，叶间侧支通气占所有下叶肺通气的比例高达15%。随着外科LVRS的出现，在术中也发现了气肿肺存在着广泛的侧支通气。Choong等〔26〕以狗作为动物试验模型来评估在活体生物上放置旁路支架的安全性和可行性，同时考察在支架的延长部分局部应用丝裂霉素对支架开放的影响。结果证实：旁路支架可以安全的安置在动物体内;在动物实验中，大多支架1 w内即闭塞，而局部应用丝裂霉素可以显著延长开放时间。Lausberg等〔27〕报道，他们将肺移植术后置换下来的离体肺，用射频消融法于段或亚段支气管和严重肺气肿组织间建立3～5个通道，再植入冠状动脉支架保证通道的开放;实验结果表明，建立这种通道后FEV1显著增加(约83%)。现在，活体动物实验还在进行中。Rendina等〔28〕实验性的将此方法应用于人体的体内。他们实验的目的是研究旁路通气法的操作过程应用于肺气肿患者体内是否安全可行。10例因为肺癌而将要行肺叶切除术的患者和5例因为肺气肿而将要行肺移植到患者自愿接受了实验。29个旁路在肺叶切除术的患者体内建立，18个旁路在肺移植的患者体内建立。在肺叶切除术的患者中有2例轻微出血，局部吸引并使用肾上腺素后很快控制，无意外发生。肺移植的患者旁路操作过程无出血。实验证明气道旁路操作可以在人体内安全的实施。此项结果为旁路通气在肺气肿患者应用提供了支持，也给为此研究的学者带来了进一步研究提供了依据。旁路通气法是一种非常有创意的微创方法。通过在大气道与肺实质之间建立低阻力通道，有效地减少了残气量，改善了通气〔29〕。现在国外已经有公司开始研制相应的设备专供此用。2006年末国外已经开展了多中心的随机对照研究。目前尽管该方法还处于实验阶段，但是其操作简单、定位准确、安全有效的特点，使其成为一种很值得期待的方法。

4 展望

BLVR是一个新兴的技术，它为重度肺气肿患者的治疗开辟了一条新的微创的道路。BLVR以微创，拓宽适应证，降低并发症，节省住院费用而展现出它良好的发展前景。它显示出了强劲的优势及巨大的应用潜力。相信随着BLVR的临床应用及经验积累，它将日趋成熟，为晚期肺气肿患者带来治疗机会。

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