中医药治疗重症急性胰腺炎并发证研究

(安徽省中医院，安徽 合肥 230031)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种严重威胁人类生命的疾病，其病死率高达0.163%[1]。近年发现肺脏、胃肠道、肝脏、肾脏是最易受损的器官。这些器官功能的改变在SAP整个发病和预后中起重要作用，尽早恢复这些器官的功能是阻止SAP病程危重演变的关键。临床上对SAP患者多采用中西医结合综合治疗，大量研究已证实，中医药治疗SAP具有减轻症状，降低并发证的发生率和病死率等作用。本文结合相关文献，对中医药治疗SAP合并肺脏、肝脏、肾脏损伤及胃肠道功能障碍的研究进展作一综述。

1 肺损伤

SAP早期易出现严重的全身炎性反应综合征(SIRS)，从而引起多器官功能障碍综合征(MODS)。肺是最易也是最常受损的器官。研究[2]表明胰腺炎相关性肺损伤是重症急性胰腺炎患者早期死亡的主要原因。其发生机制复杂，中性粒细胞的活化、胰酶、补体系统和激肽的激活、炎症介质及细胞因子、核因子-κB(NF-κB)、P物质等多种因素在其发病机制中发挥一定的作用[3]。中医药工作者针对这些机制开展了相应的临床与基础研究。

李岩等[4]将58例SAP患者分为中西医结合治疗组和常规西医治疗对照组。观察2组腹痛缓解时间、肠鸣恢复时间、低氧血症纠正时间，治疗前、治疗后72 h血中内毒素(ET)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平变化，并再次行上腹部螺旋CT扫描评估胰腺炎症进展情况。结果：治疗组与对照组低氧血症的发生率分别为43.75%，76.92%；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生率分别为9.38%，34.62%；治疗72 h后治疗组比对照组血中ET、TNF-α、IL-6水平明显下降；治疗组腹痛缓解时间、肠鸣恢复时间、低氧血症纠正时间、CT扫描显示胰腺炎程度进展的比例明显低于对照组，表明清胰颗粒通过保护肠屏障，降低血清中内毒素、TNF-α，IL-6等炎症介质水平，纠正机体致炎和抗炎系统失衡等多方面机制而对肺脏起到全面保护作用。

王忠朝等[5]探讨了早期应用柴芩承气汤治疗SAP并发ARDS的疗效。将40例SAP患者随机分成早期治疗组和晚期治疗组，各20例。早期组入院时即给予柴芩承气汤治疗；晚期组入院3 d后加用柴芩承气汤治疗。2组均给予相同常规西医治疗。观察第7天APACHEⅡ评分、并发证发生率及持续时间、感染发生率、手术中转率、病死率及住院病程。结果：治疗第7天早期组APACHEⅡ评分(5.1±2.0)分，明显低于晚期组(9.3±4.3)分；早期组并发休克发生率为5.0%(1 /20)明显低于晚期组〔36.8%(7 /19)〕；早期组ARDS，肾衰竭，休克，心、肝功能不全，脑病及肠麻痹持续时间及住院病程均短于晚期组(P<0.05，P<0.01)；早期组手术中转率低于晚期组，差异有统计学意义，但感染发生率和病死率差异无统计学意义。表明早期应用柴芩承气汤治疗SAP，可缩短并发证的持续时间及病程，降低手术中转率。

朱渊红等[6]将72只SD大鼠随机分为SAP组、假手术组(对照组)、黄芪组，通过逆行胰胆管注射3.5%牛磺胆酸钠建立SAP肺损伤大鼠动物模型，检测血清淀粉酶、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量和肺组织湿/干比值及胰腺、肺组织病理情况。结果显示，与SAP组比较，黄芪组血淀粉酶和肺组织湿/干比值及血MDA含量下降，而血SOD含量升高(P<0.05)；黄芪组胰腺和肺组织损伤减轻，表明黄芪注射液可通过抗氧化作用而对SAP肺损伤起到防治作用。黄芪注射液还可通过调节肺组织内炎症因子TNF-α和IL-10的含量来防治肺损伤[7]。陈博[8]研究提示葛根素能减轻SAP大鼠胰腺及肺组织的病理性损伤，降低血清和肺组织中磷脂酶A2(PLA2)活性及TNF-α、IL-1、IL-6水平。表明葛根素能有效抑制SAP时增高的PLA2活性，抑制TNF-α的活化，下调多种细胞因子的表达，减轻肺组织损伤，是一种很有效的治疗药物。杨学良等[9]研究结果显示SAP组随着大鼠肺脏病损的加重，细胞内细胞黏附分子-1(ICAM-1)及淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)表达逐渐升高；丹参治疗组肺脏病损较SAP组相同时相点低，ICAM-1及LFA-1表达低于SAP组。提示在大鼠重症急性胰腺炎肺损伤中，ICAM-1及LFA-1起重要作用，而丹参注射液可起到抑制ICAM-1及LFA-1表达的作用。

在SAP肺损伤的发病过程中涉及的多种炎性细胞因子的释放与NF-κB的激活有关。刺五加注射液(ASI)能在一定程度上抑制NF-κB在SAP时肺组织中的表达；且胰腺和肺组织病理损伤程度也明显轻于模型组，表明ASI对SAP肺损伤具有一定的防治作用[10]。李兴旺等[11]将36只雄性Wistar大鼠随机分为3组，每组12只：假手术组(Sham组)、模型组(ALI组)和雷公藤内酯醇处理组(Tri组)。Sham组只行开腹术，ALI组和Tri组经胆胰管给予牛磺胆酸钠后，分别腹腔注射生理盐水、雷公藤内酯醇0.2 mg/kg。注射牛磺胆酸钠后6 h处死动物。每组6只大鼠在处死前15 min静脉注射伊文思蓝(EB)20 mg/kg。测定支气管肺泡灌洗液(BALF)中髓过氧化物酶(MPO)活性和中性粒细胞(PMN)数。检测肺组织湿/干重比(W/D)、EB含量、MPO活性、肺组织细胞间黏附分子1(ICAM-1)及PMN CD11b/CD18表达。观察肺组织病理学改变。结果提示雷公藤内酯醇对重症急性胰腺炎肺损伤具有一定保护作用，与下调ICAM-1及PMNCD11b/CD18的表达进而抑制PMN在肺组织的聚集、激活有关。

2 胃肠道功能障碍

目前认为SAP合并胃肠动力障碍与胃肠道微循环障碍、胃肠激素分泌紊乱、炎性介质、神经肌肉系统功能改变、胰腺炎相关腹水(PAAF)的影响有关[12]。管文东等[13]将40例SAP患者随机分成试验组(20例)和对照组(20例)，试验组入院时即给予柴芩承气汤灌肠治疗，对照组使用安慰剂灌肠治疗，观察入院后其首次自行排便排气时间，入院时、入院后第3、7天APACHEⅡ评分及住院病程。结果:入院后首次自行排便排气时间试验组(3.02±1.54)d，低于对照组(4.53±2.41)d；入院后第3天APACHEⅡ评分试验组(9.25±1.84)分，低于对照组(11.63±2.22)分；入院后第7天APACHEⅡ评分试验组(6.24±2.47)分，低于对照组(8.81±3.25)分。住院时间试验组(24.53±4.26)d，低于对照组(30.32±5.89)d。表明早期应用柴芩承气汤灌肠治疗SAP并发麻痹性肠梗阻，可缩短麻痹性肠梗阻的持续时间及减轻其危害，减少住院病程。研究[14]表明，早期应用大承气汤空肠营养管注入治疗及肠动力功能恢复后注入营养液不但争取了治疗时间，减少了患者痛苦，还有利于胰腺炎的恢复，缩短了住院时间。

黄平等[15]将102例SAP并发肠麻痹的患者在西医治疗的基础上加用冰片及芒硝外敷，柴芍承气汤内服(治疗组)，并与单纯西医治疗的90例相对照(对照组)，观察2组治疗后肠麻痹及实验室指标恢复情况、并发证、中转手术率、病死率及住院天数。结果显示治疗组较对照组腹痛、腹胀缓解时间，肠鸣音及排便恢复时间，白细胞、炎症递质指标恢复正常时间及住院天数明显缩短(P<0.05)；肠麻痹恢复有效率高，并发证发生率及中转手术率低(P<0.05)；病死率有所下降，但无统计学意义；血、尿淀粉酶恢复时间2组比较无统计学意义。表明冰片及芒硝外敷，柴芍承气汤内服能有效缓解SAP患者的肠麻痹，从而防止SAP患者病情进一步重症化。杨东鹰等[16]研究表明清胰汤不仅可增强肠蠕动，排除肠内积聚，减少肠内毒素吸收，可明显减轻腹胀、腹痛等症状，还可以保护胃肠黏膜屏障，抑制肠道病原菌的繁殖，保持肠道菌群结构平衡，阻止细菌移位和内毒素进入血液循环等，减轻了SAP时肠内毒素所导致的SIRS和MODS的程度，并最终改善了患者的预后。有研究[17-18]表明，结肠肌间丛一氧化氮合成酶(NOS)神经元表达增多可能是大鼠SAP胃肠动力障碍神经机制之一。

3 肝损伤

SAP并发肝损伤的临床发生率较低，但SAP合并肝损伤，导致肝功能的损害，不仅加重SAP病情，还对临床治疗效果及病程和预后有着重要影响[19]。孔祥才等[20]将90只Wistar大鼠随机分为3组：假手术(SO)组、SAP(SA)组、大黄甘草汤治疗(DG)组，逆行胰胆管牛磺胆酸钠注射法造大鼠SAP模型，DG组给予大黄甘草汤(0.25 g/mL)0.6 mL/100 g灌胃，SO组与SA组予等量0.85%氯化钠灌胃。各组于术后6、12、24 h分批处死大鼠，观察胰腺及肝组织病理学变化；测量血清及肝组织IL-6、IL-10、TNF-α表达水平；免疫组化法检测肝脏组织中NF-κB表达水平的变化。结果显示SO组肝脏及胰腺组织结构正常；SA组可见胰腺间质和小叶大量炎症细胞浸润，有弥漫性出血及片状坏死，肝小叶汇管区内大量炎性细胞浸润，局部可见肝细胞凝固性坏死；DG组胰腺及肝脏改变均较SA组明显减轻，SA组与DG组组各时点改变呈逐渐加重趋势。NF-κB表达水平于6 h时明显升高，12 h达高峰，之后逐渐下降，DG组表达水平明显比SA组降低(P<0.05)。与SA组相比，DG组IL-6、TNF-α表达水平明显降低，IL-10水平明显升高。

4 肾损伤

SAP引起的肾损伤不但可加重胰腺炎的病情，也可发展成肾衰竭，导致患者死亡。研究[21]发现，大量炎性介质造成的损害、微循环变化及细胞凋亡等因素可能在其发病机制中起着重要作用。甄慧芬等[22]将144只SD大鼠随机分为空白对照组、胰腺炎组(SAP组)、实验组川芎嗪(治疗组)，每组48只。对照组开腹后仅翻动十二指肠；SAP组经胆胰管逆行注射3.5%牛磺胆酸钠0.1 mL/100 g建立大鼠SAP模型。分别于造模后3、6、12 h抽血测定血栓素(TXA2)、前列环素(PGI2)、内毒素(ET)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)浓度和肾组织氧自由基(OFR)的含量，观察胰腺及肾脏病理改变。结果显示SAP组造模后各时点Cr、BUN、TXA2、ET及肾脏丙二醛(MDA)含量比对照组升高明显，胰腺及肾脏病理改变严重；实验组各时点的以上各物质含量均明显减低，6、12 h肾脏损害轻微。表明川芎嗪通过改善微循环、减少ET入血、清除OFR等，改善SAP引起的肾损伤。

5 结语

SAP常引起胰外器官损伤，肺脏、肝脏、肾脏及胃肠道是主要的受损器官，其损害的不断加重可导致胰腺炎病情恶化。近年来由于对该病认识的不断深入，以及中药在SAP治疗中显示出的独特疗效，使中药辅助疗法被普遍重视。祖国医学认为SAP多由实热积滞、腑气不通所致，治疗宜采用攻下通腑，清热解毒之中药。近年来不少实验研究证实中药对SAP有治疗作用，能明显改善SAP的预后。中药的作用机制包括抑制胰酶、抑制炎症介质、改善微循环、诱导胰腺腺泡细胞凋亡、阻止钙内流、抑制肠道细菌移位、保护胰外器官、促进胰腺细胞再生等[23]。中药相对西药而言具有价格便宜、多靶点作用、毒副作用少等诸多优势，用于治疗SAP有很好的前景，并且得到临床研究和实验研究的证据支持。总之，我们要进一步深化中医药在治疗SAP中的应用研究，促进中药在SAP治疗中的普及和推广，为中医药在重症医学中的应用开辟新的领域。

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