对于医疗器械质量管理体系考核现场检查抽样问题的研究

北京市药品监督管理局医疗器械技术审评中心（100061）巩玉香 薛玲 王辉

北京国医械华光认证有限公司（100011）盖凤英

根据医疗器械注册相关法规要求，医疗器械生产企业应建立并运行质量管理体系。第二类、第三类医疗器械注册时，应提交有效的医疗器械质量管理体系证明文件。目前，按照适用的依据不同，医疗器械质量管理体系考核工作涉及体外诊断试剂产品、无菌和植入性医疗器械产品以及其他有源类、无源类普通医疗器械产品。体系考核现场检查工作内容涉及企业基础设施、硬件资源、产品生产过程控制、企业管理体系与记录等方面。

而各医疗器械生产企业在规模、产品类别、机构设置、人员数量、厂房布局、管理模式等千差万别。这些因素使得质量管理体系现场考核工作具有复杂性和多样性的特点。通常，检查员按照相应法规对条款进行判定时，无法考核该条款涉及的企业所有相关情况，而只能通过与企业沟通交流、现场观察、考核相关文件及记录等方式抽取适当的样本[1]。因此，抽样的合理性对现场审核的正确性、充分性和有效性起着重要作用，直接影响对企业质量管理体系评价及审查结论的客观性、准确性。

为了促进医疗器械质量管理体系考核工作的科学性和规范性，保障现场检查工作的客观性和公正性，我们在对美国FDA[2][3]以及第三方认证机构调研的基础上，与北京国医械华光认证有限公司的审核员的支持下，结合现有医疗器械质量管理体系考核工作的实际情况，给出了关于现场检查时抽样问题的一些建议。

本文简单介绍了抽样基本要求、常用方法、抽取数量等基础知识，并结合实际工作给出了抽样建议。但是，鉴于现场考核情况的复杂性和多样性，本文未给出统一的抽样方案。在现场检查时，检查人员应根据不同的产品特性和企业质量管理体系运行实际情况，确定抽样方案。

1 抽样基础

抽样是在被评价的总体中抽取一部分个体，以所抽取的个体对总体作估计和判断的一种方法。

1.1 抽样的基本要求 ①总体明确。针对审核的项目或标准条款要求，应明确企业所制定的相应制度或要求以及相关记录等情况。②样本有效。抽样应符合审核目的要求，所抽样本应是审核范围内的有效样本。③方法适用。针对现场考核的具体情况，检查人员可以采用适当的抽样方法选取样本。④数量适当。样本数量应符合抽样原理、均衡并有代表性。⑤风险可接受。检查员在考虑抽样方案时，应考虑抽样风险是否降低到可接受的水平。抽样风险越低，抽取的样本量越大。

1.2 抽样方法 常用的抽样方法包括简单随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样、多阶段抽样等。

1.2.1 简单随机抽样 样本相对容量不大，各个体基本相同时，对总体不进行任何处理，从总体中任意抽取n个样本对总体进行评价的方法。总体中各个体被抽中的概率相等。

1.2.2 系统抽样 系统抽样也称等距抽样或机械抽样。在总体中个体数量较多时，将总体分为较为均衡的几个部分，按预定间隔从每个部分中抽取一个样本。

1.2.3 分层抽样 当组成总体的几个部分有明显的差异时，常将总体分成几个部分/层，然后按照各个部分/层所占的比例进行抽样。

1.2.4 整群抽样 整群抽样是指将整体中各单位归并成若干个互不交叉、互不重复的多个群，然后随机抽选一部分群，再以群为抽样单元，按某种概率抽样技术，对抽中的群中的个体进行抽样。

1.2.5 多级抽样 也称多阶段抽样，在抽取样本时，分为两个或两个以上的阶段从总体中抽取样本。其具体过程为：第一阶段，将总体分为若干个一级抽样单位，从中抽选若干个一级单位入样；第二阶段，将入样的每个一级单位分成若干个二级抽样单位，从入样的每个一级单位中各抽选若干个二级单位入样，以此类推，直到获得最终样本。

1.3 抽样数量 目前，对于现场审核时应抽取样本的数量尚无明确规定。检查员可根据产品的情况和风险、企业质量管理体系的运行情况、涉及样本的总体情况、审核时间及相关情况确定适当的抽样数量。目前，如果抽取的样本为系统性不合格，且具有代表性，则一个样本即可判断该条款不合格。

2 抽样的基本原则

进行现场审查时，检查员可以根据企业及申报产品的具体情况采用适当的抽样方式。为保障现场检查工作的客观性、公正性和一致性，给出了抽样的基本原则，以期为检查员指定抽样方案提供帮助。

2.1 抽取有代表性的产品 同时考核多个医疗器械产品时，可综合产品性能结构、生产工艺、产品的风险和产量等方面的情况，抽取有代表性的产品以及风险高和产量大的产品。

2.1.1 同时考核普通医疗器械产品时，应抽取典型产品重点考核。

2.1.2 同时考核多个体外诊断试剂产品时，抽取的产品应覆盖不同工艺、剂型。

2.1.3 同时考核无菌医疗器械产品或植入类医疗器械产品时，应抽取其中的典型产品且覆盖无菌和植入性两种医疗器械。同时，应优先考虑生产量较大或者风险较高的一个或多个产品。

2.2 应考虑追溯因素 考核产品的设计控制、采购控制、过程控制、产品检验和试验控制方面时，可以抽取围绕代表性产品某一序列号（或批号）展开。判断产品质量相关记录是否可实现追溯，考核相关质量记录的可追溯性和真实性。

2.3 应覆盖所有生产地址 申请考核产品涉及一个以上生产地址的，应明确各生产地址间关系以及各个地址的具体功能。抽样样本应覆盖所有生产及检验地址。

2.4 应考虑样本的时间跨度 现场考核时，特别是产品重新注册申报质量体系考核的，应考虑时间的跨度，避免抽取的样本集中在同一时间段，以考核企业质量体系运行的稳定性和连续性。

3 现场检查抽样要点

我们不能针对所有检查条款给出具体的抽样方案。但是，为了增加可操作性，我们结合通用标准YY/T0287-2003中在审查过程中应重点关注的部分条款，给出了一些抽样的建议，希望能对现场检查的抽

样工作有所帮助。

3.1 文件控制 查看受控文件清单，检查文件控制的范围是否包括了管理性文件，技术性文件及外来文件。对于管理性文件，可随机抽查2-3份程序文件和三级文件，也可侧重抽查更改和换版的文件。对于技术性文件，可选择其有代表性的产品的技术文件，也可侧重抽查新产品和产生设计更改产品的技术文件。对于外来文件，可结合产品特点和检查员的专业知识，侧重抽查该类产品的相关的和最新发布的法律法规和技术标准，并随机抽查其企业标准中的引用标准。对于此条款的审核可贯穿于整个审核过程中。

3.2 人力资源 结合产品特点和生产工艺，可侧重抽查以下人员的任命、岗位职责、培训、考核等情况：①生产、检验等质量相关部门的负责人；②关键工序、特殊过程的生产人员；③检验人员；④同时考虑人员的变动和任职时间，侧重抽查新入职人员。

3.3 基础设施 本部分检查的抽样应考虑以下方面：①洁净室相关设施，如空调机组、制水、制气设备；②关键工艺和特殊工序涉及的设备设施，如数控机床、灭菌设备、封口设备、冻干设备；③所抽取的批记录的生产日期。

3.4 工作环境 没有洁净环境要求的产品，可结合环境的控制点予以抽查。有洁净环境要求的产品，若连续生产，可按照时间间隔抽查每个环境监测记录（应包括各个监测项目）；若非连续生产，可重点抽查其生产量较大时间段的环境监测记录。对于有特殊要求的，还应结合具体情况予以侧重抽查。

3.5 设计开发/产品技术文档 对于首次注册产品，应重点关注其设计开发情况，如有多个产品，可选择典型产品予以抽查，也可结合产品风险，抽查高风险产品。对于重新注册产品，应重点关注设计开发的更改情况，抽查有设计更改的产品。

3.6 采购过程 应了解对于采购产品按照重要程度不同进行分级管理以及相应的供方

管理的办法。抽取样本时，应结合产品的情况同时考虑以下方面：①不同的级别，如重要原材料，一般原材料等；②不同的供方管理方法，如外购、分装供方等；③供方更改的情况；④属于医疗器械管理的产品。

3.7 生产和服务提供 应了解产品的生产流程、关键工序、特殊过程，获取相关工艺文件、作业指导书。检查员在抽取样本时，应考虑以下方面：①不同的生产工艺；②关键工序和特殊过程（规程、设备）。本条款的检查还应注意现场检查和文件检查相结合。

3.8 过程确认 应重点关注特殊过程，且不应抽样考核。

3.9 监视测量设备 查看监视测量设备清单；对于进货检验和过程检验所用的设备器具，随机抽取3-5份予以检查；对于企业具备所有出厂检测所用的设备，不得抽样。

3.10 过程的监视和测量 审查员应结合产品的风险和产量等情况予以抽样。对于进货检验，应结合采购过程予以抽样。对于过程检验，应考虑产品关键工艺和特殊工序的检验。对于出厂检验，应覆盖产品的全部出厂检验项目。本条款的检查还应注意现场检查和文件检查相结合。适用时，同时考核制水、制气等过程的监测项目。