小剂量地塞米松抑制试验对库欣综合征诊断价值探讨

高 明，谷伟军，邹效漫，吕朝晖，杨国庆，金 楠，杜 锦，郭清华，王先令，杨丽娟，巴建明，母义明，陆菊明，窦京涛

解放军总医院 内分泌科，北京 100853

库欣综合征(CS)是各种病因导致肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素所致病症的总称，易并发高血压、骨质疏松、糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、生长发育迟缓等，致残和致死率较高，早期诊治有利于纠正上述代谢异常[1]。临床中常用小剂量地塞米松抑制试验对库欣综合征进行确诊，但其诊断标准一直存在争议。国内常以口服地塞米松后血清皮质醇抑制50%或尿游离皮质醇的正常参考值下限作为诊断标准[2-3]，国外曾以抑制后血清皮质醇138nmol/L(5µg/dl)作为库欣综合征的诊断切点[4]，2008年美国内分泌协会临床指南将切点由138nmol/L(5µg/dl)降为50nmol/L(1.8µg/dl)[5]。不同诊断标准对中国人群的适用情况如何，指南将切点降为50nmol/L(1.8µg/dl)诊断准确性如何，国内少有相关研究报道。本研究总结我院近20年来285例经术后病理学检查证实的库欣综合征患者与146例假库欣状态患者的临床资料，对LDDST诊断库欣综合征的最佳诊断指标和诊断切点问题进行探讨。

对象和方法

1 研究对象 1991年1月-2011年9月本院内分泌科住院患者。经临床诊断和术后病理学检查证实的库欣综合征患者285例，同期临床怀疑后经试验排除库欣综合征患者146例。

2 小剂量地塞米松抑制试验 所有患者入院后重新进行内分泌激素水平测定，数据由解放军总医院内分泌科实验室提供。所有化验均在避免饮酒、饥饿、过度饱食、劳累、创伤、精神刺激及口服影响检测结果药物的情况下进行。患者每6h口服地塞米松0.5mg(7：00-13：00-19：00-01：00)连续2d，服药后第2天开始留尿，第3天08：00抽血测血清ACTH、皮质醇，留尿测24h UFC。

3 计算LDDST抑制率 血清皮质醇抑制率=[(试验前8：00血清皮质醇水平－试验后8：00血清皮质醇水平)/试验前8：00血清皮质醇水平]×100%。尿游离皮质醇抑制率=[(试验前24h尿游离皮质醇水平－试验后24h尿游离皮质醇水平)/试验前24h尿游离皮质醇水平]×100%。

4 试验准确性评价 通过ROC曲线下面积判断最佳诊断指标，通过Youden指数计算得出最佳诊断切点。

5 皮质醇测定方法 先后采用放射免疫分析法(RIA)和化学发光法检测血清皮质醇水平，两种检测方法激素的正常参考范围略有不同，但其效能相似[6]。

6 统计学分析 数据采用SPSS 17.0软件进行。计量资料以-x±s表示，计数资料以构成比表示，构成比之间比较采用χ2检验。以ROC曲线找出敏感性与特异性之和最高的切点值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般情况 285例库欣综合征患者中男性62例，女性223例，男∶女为1∶3.6；确诊时年龄7-76(37.7±12.5)岁；就诊时病程0.5-420(24±50.6)月。146例假库欣状态患者中男性49例，女性97例，男∶女为1∶1.98；就诊时年龄9-72(27.8±15.5)岁。库欣综合征组比假库欣组的就诊年龄大，女性比例高，体重指数(BMI)低，血压水平高，见表1。2 病因分类 285例库欣综合征中库欣病154例(54%)，肾上腺皮质腺瘤96例(33.7%)，非ACTH依赖性双侧肾上腺大结节增生(AIMAH)16例(5.6%)，异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征14例(4.9%)，肾上腺皮质癌3例(1.05%)，异位肾上腺皮质腺瘤1例(0.35%)，原发性色素性结节性肾上腺增生不良(PPNAD)1例(0.35%)。假库欣状态患者的临床诊断包括单纯性肥胖、原发性高血压、多囊卵巢综合征、血糖调节受损、高胰岛素血症、继发性闭经等。见表2。

表1 两组人群一般情况特征Tab 1 General data about patients in two groups(-x±s)

表2 285例库欣综合征病例病因分类Tab 2 Etiology of 285 patients with Cushing's syndrome

3 ROC曲线比较 以确诊库欣综合征患者作为试验组，假库欣状态患者作为对照组，比较服用地塞米松4mg 48h后血清皮质醇(F)的绝对值和抑制率、尿游离皮质醇(UFC)的绝对值和抑制率为诊断指标的ROC曲线下面积。曲线下面积>0.9统计学上认为该诊断指标准确性好。抑制后F绝对值及抑制率、UFC绝对值及抑制率作为诊断指标的曲线下面积均>0.9，其中以抑制后F绝对值曲线下面积最大。见表3。

4 不同诊断切点的敏感性和特异性比较 抑制后血清皮质醇以146.5nmol/L为切点试验的敏感性与特异性之和(Youden指数)最大，诊断价值最高，详见表4，同时列出美国内分泌协会临床指南先后推荐的切点138nmol/L和50nmol/L对应的敏感性、特异性。

5 血清皮质醇不同切点的比较 以美国内分泌协会临床指南推荐的50nmol/L为切点，假库欣状态组有10例患者因血清皮质醇>50nmol/L会被误诊，假阳性率11%；库欣综合征组有1例患者因血清皮质醇<50nmol/L而被漏诊，假阴性率0.4%。以本研究计算所得146.5nmol/L为切点，假库欣状态组有1例患者血清皮质醇>146.5nmol/L，误诊的可能性小，假阳性率低1.1%；库欣综合征组有8例患者LDDST后血清皮质醇<146.5nmol/L，漏诊可能性较大，假阴性率3%。两组患者LDDST后血清皮质醇的不同分布及指南推荐切点50nmol/L和本研究计算切点146.5nmol/L在两组人群中的诊断情况见图1。

表3 各诊断指标ROC曲线下面积比较Tab 3 Areas under ROC curve for different diagnostic indications

表4 LDDST的诊断切点及敏感性和特异性Tab 4 Cutoff value, sensitivity and specificity of LDDST

图1 小剂量地塞米松抑制试验后不同血清皮质醇水平在假库欣组(PCS)和库欣综合征组(CS)中的分布两组分别以指南推荐50nmol/L和本研究所得146.5nmol/L为切点对库欣综合征的诊断情况Fig 1 Distribution of serum cortisol level in two groups after LDDST Cutoff point 50nmol/L and 146.5nmol/L was drew in the figure

讨 论

库欣综合征根据是否依赖促肾上腺皮质激素(ACTH)分为两大类，即ACTH依赖性和非ACTH依赖性。本院库欣综合征患者中库欣病154例占库欣综合征患者总人数54%，与既往文献报道相比(库欣病约占73.3%-85.3%)[1,7]，本研究包含的库欣病患者比例较低，库欣综合征患者病因构成的不同可能会对切点值计算产生一定影响。

一些非内分泌代谢的疾病也会产生类似皮质醇增多症的临床表现和生化异常，如慢性酒精中毒、抑郁症、2型糖尿病、肥胖等，称为假库欣状态(pseudo-cushing states，PCS)。如何将库欣综合征特别是非典型库欣综合征(包括轻度库欣综合征、亚临床库欣综合征、周期性库欣综合征)从假库欣状态中甄别出来是临床内分泌医生的一大挑战。本研究PCS组中很多是因单纯肥胖、胰岛素抵抗、多囊卵巢就诊的青少年患者，因而PCS组就诊年龄偏小，体重指数较大，但其肥胖多呈均匀性，而CS组以向心性肥胖为主。躯干肥胖，四肢相对纤瘦是库欣综合征最常见的临床症状，其次为多血质面容和性欲减退[5]。本院库欣综合征患者男∶女为1∶3.6，女性显著多于男性，该结果与文献报道相符，推测女性易患病的原因与雌激素水平升高有关。库欣综合征的高皮质醇状态会对血糖、血压、血脂等代谢指标产生重大影响，因而CS组比PCS组人群患糖尿病、高血压、血脂异常的几率更大。

小剂量地塞米松抑制试验(low dose dexamethasone suppression test，LDDST)是诊断库欣综合征的主要方法之一。最初Liddle等将尿17-羟皮质类固醇作为LDDST诊断库欣综合征的标准；1973年，Burke等[8]提出将24h尿游离皮质醇(UFC)作为LDDST对库欣综合征的诊断标准，但敏感性仅为70%-80%。随着血清皮质醇测定技术的发展，Ashcraft等[4]提出将抑制后血清皮质醇138nmol/L(5µg/dl)作为LDDST诊断库欣综合征的切点。也有研究者[9]将抑制后血清皮质醇100-200nmol/L(3.6-7.2µg/dl)作为库欣综合征的诊断切点。而美国最新内分泌协会临床指南[5]为提高试验敏感性将库欣综合征诊断切点由138nmol/L(5µg/dl)降为50nmol/L(1.8µg/dl)，此时敏感性高达98%-100%，但特异性降低。有关地塞米松抑制试验对库欣综合征的诊断切点一直存在争议，虽然指南推荐50nmol/L，但Kungpanichkul等[10]的研究认为切点由138nmol/L降至50nmol/L非但未增加试验的准确性反而降低了试验的特异性，认为LDDST诊断库欣综合征切点定为138nmol/L更为适宜。

本研究以病理学诊断为金标准，采用大规模病例对照研究，通过计算ROC曲线下面积得出LDDST以抑制后血清皮质醇、血清皮质醇抑制率、24hUFC、24hUFC抑制率作为诊断指标均有较高诊断价值(四项指标ROC曲线下面积>0.9，统计学上认为诊断价值高)，其中以抑制后血清皮质醇曲线下面积最大0.997，诊断价值最高。进一步计算得出敏感性与特异性之和最大的切点146.5nmo/L，敏感性97%，特异性98.9%，认为是最佳诊断切点。本研究计算所得146.5nmol/L(5.3µg/dl)与最新指南推荐切点50nmol/L(1.8µg/dl)存在一定差距，考虑有以下原因：1)库欣综合征病因构成不同。国外报道的研究中库欣病比例73.3%-85.3%，本研究中库欣病所占比例仅为54%，因库欣病患者血清皮质醇易被DST抑制到较低水平，所以国外得出的切点水平较低；2)对照人群不同。有研究以健康正常人作对照，本研究以假库欣状态人群为对照组，该组皮质醇水平高于正常人，因而切点值亦可能较高；3)敏感性与特异性侧重不同。美国指南降低切点是为增强敏感性，但增加了假阳性率，本研究同时关注敏感性与特异性；4)实验室的检验方法、试剂、仪器不同；5)研究例数及随访时间有限，本研究对照组中个别患者应进行长期随访，进一步排除库欣综合征可能。

本组资料将50nmol/L和146.5nmol/L进行比较，切点为50nmol/L的敏感性为99.6%，接近100%，几乎不会有漏诊患者，对临床怀疑库欣综合征尤其是早期库欣综合征及轻度库欣综合征的患者可做到早期诊断，避免延误病情。但一味地增加敏感性势必会降低特异性。切点50nmol/L特异性差，假阳性率高达11%，实际工作中还需结合其他试验检查结果综合判断。切点146.5nmol/L的敏感性97%，对库欣综合征的检出能力虽不如50nmol/L高，但特异性高达98.9%，是兼顾敏感性与特异性而得出的切点，临床中诊断符合率可能更高。

综上所述，兼顾试验敏感性与特异性，在我院的实验条件下，LDDST抑制后血清皮质醇146.5nmol/L推荐作为诊断库欣综合征的切点。

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