头孢地尼的绿色合成工艺

汤有坚 徐 辉 丁志亮 钟为慧

（1.浙江永宁药业股份有限公司，台州 318020； 2.浙江工业大学药学院，杭州 310014）

头孢地尼1（Cefdinir)是第三代口服头孢类抗生素，化学名为：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其化学结构特点是在7-氨基头孢烷酸骨架的7位侧链上引入羟亚胺基，3位侧链上引入乙烯基。不仅保持了革兰氏阴性球菌的抗菌效力，而且还增强了现有口服头孢类抗生素时革兰氏阳性球菌的作用，特别是对葡萄球菌属的抗菌效力，可抑制90%～100%的临床分离菌。临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗[1-3]。

Scheme1 头孢地尼结构式

国内1的工业化生产主要采用活性酯法，即三苯甲基保护的去甲氨噻肟酸乙酯与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(7-AVCA)缩合，再与对甲苯磺酸络合形成中间体，经甲酸或三氟乙酸脱去三苯甲基得到1[4-5]。该工艺的不足有：①产品HPLC纯度不高(仅98%)，患者服用后，会产生副作用；②使用了五种溶媒(N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醚、四氢呋喃和乙酸乙酯)，导致混合共沸，不易回收套用，而且溶剂耗比大 (总溶剂耗比为42)；③后处理操作繁琐。

为了克服以上缺点，我们对1的现有工艺进行了改进[6]，即采用乙酰基替代三苯甲基来保护去甲氨噻肟酸乙酯中的羟基，以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-乙酰氧亚氨基-乙酸2为起始原料，与2,2'-二硫代二苯并噻唑(简称DM)反应，合成苯并噻唑-2-基 (Z)-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸酯3，再与7-AVCA反应缩合制得中间体乙酰化头孢地尼4，4不经分离，最后用饱和碳酸钠溶液水解即得到1，如Scheme 2所示。

Scheme 2 头孢地尼的绿色合成路线

改进后的工艺有如下优点：①头孢地尼纯度高(99%～99.5%)，有效避免了三苯甲基的副作用；②缩合反应采用绿色溶媒2-甲基四氢呋喃，其回收率可达95%，脱保护反应使用纯水作溶媒，大大降低了有机溶媒耗比，耗比为4.5。③缩合和水解反应合二为一，4中间体无需析晶分离、烘料，提高了30%的车间生产效率、节约了近55%能耗（包括溶媒回收能耗）。④在此基础上，我们应用三苯基膦和DM的再生利用技术[7-9]，即采用双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）将3生产过程中产生的副产物三苯基氧膦 (TPPO)转化为二氯三苯基膦，并与另一个副产物2-巯基苯并噻唑(M)反应，再生为合成头孢地尼活性酯的原料三苯基膦（TPP）和DM，实现了副产物的循环利用，TPPO的回收率90%，M的回收率89%，固废排放降低72%，见 Scheme 3。

Scheme 3 TPP和DM的再生工艺

1 活性酯3的制备[6]

在装有机械搅拌、温度计的1 L三颈烧瓶中，加入二氯甲烷(340 mL)， 2(34 g,148 mmol)，冰浴下滴加三丁胺 (39 mL，164 mmol)，控制反应温度0 ℃～5 ℃，滴毕加入 DM(64 g，169 mmol)，控制反应温度-5℃～5℃，然后滴加 TPP（50.4 g，192 mmol）的二氯甲烷溶液（100 mL），搅拌反应 2 h左右。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷(58 mL)洗涤，真空干燥，得黄色固体3（50.7 g），收率90.3%，HPLC纯度为98.5%，单一杂质峰小于1.0%。冷冻、密封、干燥储藏，熔点：142℃～144℃（分解）。

1H NMR(DMSO-d6)σ:2.23 (s,3H)，7.36(s,1H)，7.50(br s,2H)，7.60(m,2H)，8.08(d,1H,J=9.0 Hz),8.20(d,1H,J=9.0 Hz).

2 头孢地尼1的制备

在装有机械搅拌、温度计的500 mL三颈烧瓶中，加入 7-AVCA（32 g，141.4 mmol），2-甲基四氢呋喃（240 mL），水（2.4 mL），5 ℃～10 ℃下加入三乙胺（18.6 g，183.8 mmol），搅拌 10 min，再加入3（61.6 g，162.6 mmol），室温下搅拌反应至澄清，反应结束后加水120 mL，用5 mol/L盐酸调节体系pH至5.5。将料液转移至分液漏斗中，用水洗涤（3×40 mL），（有机相留待回收），合并水相并向其中加入氯化铵（32 g），滴加饱和碳酸钠溶液，调节体系pH至8.5，搅拌水解完全后用5 mol/L盐酸慢慢调节pH=6.0，脱色，过滤，继续用5 mol/L盐酸慢慢调节pH=2.5，析出大量固体。养晶1 h，过滤，滤饼用水洗涤（2×40 mL），室温下真空干燥，得浅黄色 1（48.4 g），两步总收率 86.5%，滴定含量为98.8%，HPLC纯度为99.2%；熔点：219℃～220℃（分解）。

1H NMR(DMSO-d6)σ:3.55(d,1H，J=17.6 Hz),3.82(d,1H，J=17.6 Hz),5.17(d,1H，J=4.8 Hz),5.30(d,1H，J=11.5 Hz),5.57(d,1H，J=17.5 Hz),5.79(dd,1H，J=8.1,4.8 Hz),6.67(s,1H),6.90(dd,1H，J=17.3,11.3 Hz),7.17(s,2H),9.52(d,1H，J=8.1),11.38(s,1H)。

3 M和TPPO的回收

合成3的母液经过回收后的残留液（留10%左右二氯甲烷），用5%的氢氧化钠溶液洗涤（2×65 mL），水相用6 mol/L盐酸调pH至3.0，0～5℃下搅拌 0.5 h，过滤，用冰水洗涤（2×20 mL），真空干燥，得M(12.7g)，收率89%，含量99.3%，有关杂质0.4%。有机相常压蒸馏回收二氯甲烷，搅拌下冷至0℃，析出白色结晶，过滤，少量冰二氯甲烷洗涤，真空干燥，得 TPPO(49.2g)，收率 92.1%，HPLC纯度为99.3%。

4 三苯基膦和DM的再生

20℃下往装有温度计、滴液漏斗、机械搅拌的500 mL四口烧瓶内依次投入乙酸乙酯（111.2 g）、BTC （30.3 g）、TPPO（27.8 g,），保温反应 5 h；20℃下，往反应液中滴加溶有M（33.4 g）、三乙胺（15.2 g）的乙酸乙酯（55.6 g）的混合液，继续搅拌反应4 h。反应结束后抽滤，滤饼（60±2）℃真空干燥 3 h，得 DM 30.0 g，收率 90.4%，HPLC 纯度99.0%。滤液减压回收溶剂，所得粗产物用异丙醇重结晶，（60 ± 2） ℃真空干燥 3 h，得 TPP(23.6 g)，收率90.0%，HPLC纯度99.0%。

总之，新工艺具有产品收率高、质量好、三废量少等特点，具有很好的工业化应用前景。

[1]周永健,边颖,蔡毅.第三代口服头孢菌素——头孢地尼[J].天津药学，2003，15(2):66-68.

[2]高谷隆男.口服头孢克肟及头孢地尼的研究开发[J].药学进展,1993,17(2)：87-88.

[3]林桂椿,刘莉,马灵台,等.头孢地尼的合成[J].合成化学,2001,9(5):383-385.

[4]Lee G S,Chun J P,et al.Process for preparation of cefdinir：US,6093814[P].2000-07-25.

[5]叶连宝，罗艳，等.头孢地尼的合成工艺研究[J].中国抗生素杂志，2009,4(34)：223-225.

[6]Dandala R，et al.Process for preparing cefdinir:US,2004242557[P].2004-12-02.

[7]吴登泽，林福亮，钟为慧，吴华悦，苏为科.头孢活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑[J].化工生产与技术，2008，15(4)：39-40.

[8]钟为慧，吴登泽，苏为科，等.一锅法制备二苯并噻唑二硫醚和三苯基磷:CN,101357908[P].2009-02-04.

[9]钟为慧，马旺，苏为科.一种从witting反应废渣中再生三苯基膦的方法：CN,101659675[P].2010-03-03.