亚临床甲状腺功能减退患者超氧化物歧化酶与颈动脉内中膜厚度水平研究

侯明辉，郭雅卿

(河北大学附属医院内分泌科，河北 保定 071000)

亚临床甲状腺功能减退(简称亚临床甲减)是甲状腺激素(FT3，FT4)正常、促甲状腺激素(TSH)增高的疾病状态。近年来多数研究认为，亚临床甲减患者动脉粥样硬化的发生危险增加[1]。动脉粥样硬化是由多因素诱导的复杂病变，在其众多的致病因素中，氧化损伤与动脉粥样硬化的发生发展尤为密切。超氧化物歧化酶(SOD)是机体重要的抗氧化酶。颈动脉内中膜厚度(CIMT)是早期动脉脉粥样硬化的直接标志[2]。本研究中观察了亚临床甲减患者血清SOD与CIMT水平变化情况，进一步探讨亚临床甲减与动脉粥样硬化的关系。

1 资料与方法

1.1 诊断与排除标准

诊断标准:TSH＞5.5mIU/L(正常参考值为 0.33～5.5mIU/L)，FT4在正常参考范围内，并排除外其他原因引起的TSH升高[3]。排除标准:既往有甲状腺疾病史;吸烟;高血压;应用影响甲状腺功能的药物，如甲状腺激素或抗甲状腺药物、糖皮质激素、抗癫痫药、雌激素、避孕药等;妊娠或产后1年内;有急慢性肾病、脑血管病变、肝病及恶性肿瘤、糖尿病或其他内分泌疾病。

1.2 患者资料

按上述标准选择亚临床甲减患者64例，均来自我院体检或门诊病例。根据相关研究[4－5]及2007年欧洲高血压指南关于动脉粥样硬化的评定标准，选取颈动脉内膜中层厚度(CIMT)0.9 mm作为亚临床甲减患者存在动脉粥样硬化的分组指标，其中33例CIMT≤0.9 mm的亚临床甲减患者为非动脉粥样硬化组(A组)，另外31例CIMT＞0.9 mm为动脉粥样硬化组(B组)。另设健康对照组(C组)30例，详细询问病史与实验室检查(心电图、超声心动图、X线胸部摄片检查、甲状腺激素水平测定及临床生化指标)均正常。3组年龄、性别比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 标本采集

所有受检者均于清晨空腹采血，离心后分离血清，置－70℃冰箱保存，6个月内成批检测。采用酶法测定三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL);采用黄嘌呤氧化酶法测定SOD;采用化学发光法测定FT4及TSH。在本研究中出现TSH＞5.5 mIU/L的标本全部重新测定(同批双管取平均值)，如仍为TSH ＞ 5.5 mIU/L，FT3，FT4正常，确定为亚临床甲减。

1.4 CIMT评估

由同一位专业医师运用高分辨率彩色血管多普勒超声仪(美国GE公司，logiq500)进行颈动脉超声检查，探头频率5～12 MHz，测量扫描图像中两条分别代表颈动脉腔内膜表面和外膜上层之回声线前缘之间的垂直距离作为CIMT。在双侧颈总动脉膨大处下方10 mm处测定CIMT值，如遇斑块则测量其下方的CIMT，计算两侧的平均值，记为CIMT。

1.5 统计学处理

采用SPSS 15.0统计软件，计量资料以X±s表示，组间比较采用单因素方差分析;两变量相关分析运用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组基本资料及临床代谢指标比较

与 C组比较，A组和 B组 TG，LDL，TSH，CIMT均明显增高(P＜0.05或0.01)，B 组 TG，LDL，TSH，CIMT 较 A 组增高(P 均＜0.01)。A 组和 B 组 HDL，FT4，SOD 较 C 组明显减低(P＜0.05或0.01)，B 组 HDL，SOD 较 A 组降低(P＜0.05或 P ＜0.01)，A 组和B组两组FT4无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 各组基本资料及临床代谢指标比较(X±s)

2.2 相关性分析

TG，LDL，TSH 与 CIMT 呈正相关(r=0.29，0.31，0.20;P ＜0.01，0.01，0.05)。HDL，FT4，SOD 与 CIMT 呈负相关(r= －0.19，－0.21，－0.42;P ＜ 0.05，0.05，0.01)。SOD 与 TC 及 LDL 呈负相关(r=0.45，0.51;P 均 ＜ 0.01)，与 FT4及 TSH 均不相关(r=0.09，0.10;P 均 ＞0.05)。TG 及 LDL 与 TSH 呈正相关(r=0.37，0.39;P 均 ＜0.01)，HDL 与 TSH 不相关(r=0.09;P ＞0.05)。

3 讨论

亚临床甲减是甲状腺功能减退症的早期阶段，以血中TSH水平升高而FT3及FT4水平正常为基本特征。随着血清促甲状腺激素检测技术的不断改进，其诊断率越来越高。亚临床甲减主要发生在女性和老年人群，发病率为7% ～26%[6]。近年来，国内外许多临床研究显示，亚临床甲减与动脉粥样硬化存在一定的关系，多数研究结果表明亚临床甲减能引起血脂代谢异常，增加动脉粥样硬化的发生率[7]。

CIMT是早期动脉粥样硬化的明确的超声标志，并可反映全身动脉粥样硬化状况，其增厚是心血管事件的有效预测因子[8]。动脉粥样硬化是遗传因素和多种内外环境因素共同作用的结果，其中氧化应激是是导致动脉粥样硬化的一个重要因素。SOD是机体唯一将超氧阴离子催化成相对稳定的过氧化氢的抗氧化酶，有重要的抗动脉粥样硬化作用。已有的亚临床甲减患者氧化与抗氧化的研究报道较少且相互矛盾[9－10]。本研究发现，A组及 B组SOD水平均低于C组，说明亚临床甲减患者存在抗氧化能力下降。相关分析显示，SOD与FT4及TSH均无相关性，提示甲状腺激素可能不是造成氧化应激的直接因素，这与Bilokin等[11]研究相符。结果还发现，B组 SOD低于 A组，相关分析显示，SOD与CIMT呈显著负相关，提示SOD有重要的抗动脉粥样硬化作用。

众所周知，TG和LDL增高、HDL降低是致动脉粥样硬化的另一危险因素，TG和LDL增高可损伤血管内皮细胞，加速动脉粥样硬化的形成;HDL可抑制脂质在动脉壁的沉积，具有抗动脉粥样硬化的作用[12]。本研究结果显示，A组、B组TG，LDL均明显高于C组，HDL均明显低于C组，B组TG和LDL明显高于A组，HDL明显低于A组。结果提示，亚临床甲减常伴有脂代谢紊乱，表现为 TG，LDL增高及HDL降低[1，13]。甲状腺素能诱导肝细胞表面的LDL受体mRNA水平增加，使LDL受体的数量和活性增加。在亚临床甲减状态下，LDL受体数目和活性下降，肝脏对循环中LDL的摄取和清除减少，造成底物LDL水平增加。相关分析显示，SOD与TG，LDL呈显著负相关，这可能是由于大量的LDL不断被氧化修饰，脂质过氧化产物增加，自由基在体内堆积[14]，SOD不断被消耗所致，此外，高胆固醇血症亦可能损伤动脉壁的抗氧化功能[15]。

本研究还发现，B组中的TSH明显高于A组及C组，相关分析显示，CIMT与 TSH呈正相关(P＜0.01)，与 Oliviero等[16]研究相符。TSH受体不仅存在于甲状腺，还存在于脂肪、脑、眼、骨骼、心肌、淋巴细胞、冠状动脉平滑肌细胞以及血管内皮细胞[17－19]，TSH通过其受体直接作用于上述组织、器官，引起异常表现。Dardano等[20]研究发现，给予重组TSH后，机体血管舒张功能出现严重受损，TSH可调节血管内皮功能，是动脉粥样硬化的独立影响因素[21]。本研究提示，亚临床甲减患者血浆TSH水平越高，颈动脉内中膜厚度越大，动脉粥样硬化的发生率越高。但关于TSH对血管功能的具体影响机制目前尚不明确。

综上所述，亚临床甲减患者存在脂代谢紊乱及SOD水平降低，增加了亚临床甲减患者发生动脉粥样硬化的风险。但亚临床甲减患者脂质过氧化、抗氧化及动脉粥样硬化发生的关系还需进一步临床和基础试验深入研究。

[1]Nanda N，Bobby Z，Hamide A.Oxidative stress and protein glycation in primary hypothyroidism.Male/female difference[J].Clin Exp Med，2008，8(2):101－108.

[2]Lester SJ，Eleid MF，Khandheria BK，et al.Carotid intima － media thickness and coronary artery calcium score as indications of subclinical atherosclerosis[J].Mayo Clin Proc，2009，84(3):229 － 233.

[3]Surks MI，Ortiz E，Daniels GH，et al.Subclinical thyroid disease:scientific review and guidelines for diagnosis and management[J].JAMA，2004，291(2):228－238.

[4]Ludwig M，von－Petzinger－Kruthoff A，von－Buquoy M，et al.Intimamedia thickness of the carotid arteries:early pointer to arteriosclerosis and therapeutic endpoint[J].Ultraschall Med，2003，24(3):162 － 174.

[5]Lim TK，Lim E，Dwivedi G，et al.Normal value of carotid intima－media thickness－a surrogate marker of atherosclerosis:quantitative assessment by B － mode carotid ultrasound[J].J Am Soc Echocardiogr，2008，21(2):112－116.

[6]黄绵清，薛冀苏，幸思忠，等.亚临床甲减患者同型半胱氨酸水平与冠状动脉粥样硬化的关系[J].中国老年学杂志，2006，4(26):455－456.

[7]Rotondi M，Magri F，Chiovato L.Risk of coronary heart disease and mortality for adults with subclinical hypothyroidism[J].JAMA，2010，304(22):2 481－2 482.

[8]ska Z，Januszewicz A.Carotid intima－media thickness as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients with coronary artery disease[J].Am J Hypertens，2007，20(10):1 058 － 1 064.

[9]Kebapcilar L，Akinci B，et al.Plasma thiobarbituric acid －reactive substance levels in subclinical hypothyroidism[J].Med Princ Pract，2007，16(6):432－436.

[10]Venditti P，Di Meo S.Thyroid hormone － induced oxidative stress[J].Cell Mol Life Sci，2006，63(4):414 － 434.

[11]Bilokin'IuM，Bendiuh HD，et al.Effect of thymostimulin and thyroxine on lipid peroxidation and antioxidant enzyme activity in experimental hypothyrosis[J].Ukr Biokhim Zh，2002，74(6):108 － 113.

[12]于 园，段 宇.甲状腺功能减退与动脉粥样硬化[J].医学综述，2010，16(2):259 －262.

[13]Biondi B，Cooper D S.The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction[J].Endocr Rev，2008，29(1):76 － 131.

[14]Nanda N，Bobby Z，Hamide A，et al.Association between oxidative stress and coronary lipid risk factors in hypothyroid women is independent of body mass index[J].Metabolism，2007，56(10):1 350 － 1 355.

[15]Ou J，Ou Z，Jones DM，et al.L － 4F，an apolipoprotein A － 1 mimetic，restores nitric oxide and superoxide anion balance in low－density lipoprotein －treated endothelial cells[J].Circulation，2003，107(11):1 520 －1 524.

[16]Taddei S，Caraccio N，Virdis A，et，al.Impaired endothelium － dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism:beneficial effect of levothyroxine therapy[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2003，88(8):3 731 －3 737.

[17]Peeters RP，van der Deure WM，Visser TJ.Genetic variation in thyroid hormone pathway genes:polymorphisms in the TSH receptor and the iodothyronine deiodinases[J]Eur J Endocrinol.2006，155(5):655 － 662.

[18]Sellitti DF，Dennison D，Akamizu T，et al.Thyrotropin regulation of cyclic adenosine monophosphate production in human coronary artery smooth muscle cells[J].Thyroid，2000，10(3):219 － 225.

[19]Donnini D，Ambesi－Impiombato FS，Curcio F.Thyrotropin stimulates production of procoagulant and vasodilatative factors in human aortic endothelial cells[J].Thyroid，2003，13(6):517 －521.

[20]Dardano A，Ghiadoni L，Plantinga Y，et al.Recombinant human thyrotropin reduces endothelium－dependent vasodilation in patients monitored for differentiated thyroid carcinoma[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2006，91(10):4 175 －4 178.

[21]Oliviero U，Cittadini A，Bosso G，et al.Effects of long－ term L － thyroxine treatment on endothelial function and arterial distensibility in young adults with congenital hypothyroidism[J].Eur J Endocrinol，2010，162(2):289－294.