含芦氟沙星四联疗法和含大剂量阿莫西林二联疗法用于幽门螺杆菌根除失败后补救治疗的疗效分析

吕 清 朱凌音 任 玲 李海燕 陆 红 李晓波*

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所1(200001)上海浦东新区周浦医院急诊科2

质子泵抑制剂(PPI)联合两种抗菌药物(克拉霉素、甲硝唑或阿莫西林)的三联疗法作为根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)的初始疗法，其根除率日益下降，约20% ～30%的患者根除失败［1］。最新MaastrichtⅣ共识推荐将含铋剂的四联疗法(PPI+铋剂+两种抗菌药物)作为根除Hp的一线疗法［2］。如何选择两种有效抗菌药物与铋剂配伍，达到最佳剂量－效应比，已成为当今的研究热点。考虑到国内Hp耐药现状以及含铋剂四联疗法的优势，本研究采用含第三代氟喹诺酮类药物芦氟沙星的四联疗法补救治疗Hp根除失败的患者。

另一方面，二联疗法(PPI+一种抗菌药物)最早用于根除Hp，但因其效果不佳而被三联疗法替代［3，4］。近年日本学者将含大剂量阿莫西林的二联疗法用于Hp根除失败的补救治疗，取得了良好的根除效果［5］。但目前对于二联疗法中PPI和抗菌药物的种类、剂量尚未达成共识，国内采用含大剂量阿莫西林二联疗法根除Hp的研究尚少。本研究将含芦氟沙星四联疗法和含大剂量阿莫西林二联疗法分别用于补救根除Hp，评估两种疗法的有效性和安全性，以期为临床Hp根除失败的补救治疗提供更广阔的选择空间。

对象与方法

一、研究对象

选取2012年5～12月上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科门诊就诊的Hp根除失败患者。患者治疗结束4周后复查快速尿素酶试验(RUT)或13C－尿素呼气试验(13C－UBT)阳性为Hp根除失败。入选标准:①入选患者均接受胃镜和病理检查，诊断为慢性胃炎伴消化不良;②RUT或13CUBT阳性;③未曾服用芦氟沙星、呋喃唑酮或阿莫西林根除Hp。排除标准:①年龄＜18岁;②消化性溃疡、消化道肿瘤等器质性病变;③对治疗方案中任何一种药物有过敏史;④补救治疗前4周内曾服用PPI、H2受体拮抗剂、铋剂、抗菌药物、非甾体消炎药;⑤长期酗酒史;⑥妊娠或哺乳期妇女;⑦有上消化道手术史;⑧有严重心、肺、肝、肾等疾病;⑨有内镜检查禁忌证或不合作者。本研究方案经上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批准，所有入选者均签署知情同意书。

二、治疗方法

患者入选后随机进入含芦氟沙星四联疗法组和含大剂量阿莫西林二联疗法组。四联疗法(RBRF)组:雷贝拉唑(上海信谊药厂有限公司)10 mg bid+枸橼酸铋雷尼替丁(丽珠集团丽珠制药厂)220 mg bid+芦氟沙星(湖北四环制药有限公司)200 mg qm+呋喃唑酮(山西云鹏制药有限公司)100 mg bid，疗程14 d;二联疗法(RA)组:雷贝拉唑20 mg bid+阿莫西林(珠海联邦制药股份有限公司中山分公司)1000 mg tid，疗程14 d。

三、疗效评价

治疗期间对所有患者进行随访，记录患者的不良反应发生情况。两组患者在治疗结束4周后复查13C－UBT，结果阴性者判断为Hp根除成功，阳性为根除失败。

四、统计学分析

应用SPSS 16.0统计软件，Hp根除率以按意向治疗(ITT)分析和按方案(PP)分析表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

共计93例患者入选，随机进入RBRF组和RA组。RBRF组48例，其中男16例，女32例，年龄24～81岁，平均(53.2±13.0)岁;RA组45例，其中男19例，女26例，年龄23～74岁，平均(47.8±12.4)岁。两组患者性别、年龄相比差异无统计学意义(P＞0.05)。

二、治疗效果

93例患者中，共有8例患者未完成试验方案，其中RBRF组3例失访，1例因血尿退出试验，RA组4例失访，实际完成试验者85例(91.4%)。RBRF组、RA组分别有40、36例成功根除Hp，两组ITT和PP根除率差异均无统计学意义(ITT:83.3%对80.0%，P＞0.05;PP:90.9%对87.8%，P＞0.05)(见表1)。

表1 两组患者Hp根除率比较

三、不良反应

RBRF组8例患者在治疗过程中出现不良反应，其中纳差、恶心4例，失眠1例，发热伴呕吐1例，全身关节疼痛1例，另有1例患者因服药1周后出现一过性血尿而自行停药，未完成试验方案。RA组仅有1例患者出现轻微恶心，其余患者未诉任何不适。RBRF组、RA组按PP分析不良反应发生率分别为15.9%(7/44)和2.4%(1/41)，RBRF组显著高于RA组(P＜0.05)。两组患者的不良反应均在停药后消失，未发生严重不良反应。

讨 论

2007年涉及全国16个省市大规模Hp耐药的流行病学调查［6］显示，Hp对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐药率分别为75.6%、27.6%和2.7%，Hp耐药率存在明显的地域差异。值得注意的是，由于喹诺酮类药物在临床广泛应用，Hp对左氧氟沙星的耐药也逐渐显现。有研究显示北京地区Hp对左氧氟沙星的耐药率为29.1%，西安地区为21.7%。2009年一项全国多中心研究表明左氧氟沙星的耐药率为22.7%［7］。抗菌药物耐药导致Hp根除失败后，如何选用有效的抗菌药物进行补救治疗成为临床亟待解决的问题。我国最新的Hp感染处理共识报告［8］推荐在一线和二线治疗中选用阿莫西林、四环素、呋喃唑酮等替代克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星。

基于Hp在国内耐药的情况，本研究组曾比较了含氟喹诺酮类药物的两种四联补救疗法(泮托拉唑+枸橼酸铋+呋喃唑酮+左氧氟沙星/芦氟沙星)对Hp的根除疗效，发现用芦氟沙星替代左氧氟沙星可取得更高的Hp根除率(81.4%对66.2%，P＜0.05)［9］。芦氟沙星是一种长效广谱抗菌药物，属于第三代氟喹诺酮类药物，具有免疫调节作用。小剂量芦氟沙星即可达到较好的Hp根除效果，且无明显不良反应。由于芦氟沙星的临床应用不如其他喹诺酮类广泛，本研究组亦首次将其应用于Hp根除治疗，故推测其原发耐药菌株不常见。此外，芦氟沙星价格低廉，适合临床推广。同样，呋喃唑酮也是一种高效广谱抗菌药物，具有较强的抗Hp作用，且不易产生耐药，被推荐用于替代甲硝唑或克拉霉素治疗 Hp感染，临床研究［10，11］证实其在补救治疗中具有良好的治疗效果。因此，本研究选择芦氟沙星和呋喃唑酮与铋剂和PPI配伍，组成四联疗法。

阿莫西林是一种β－内酰胺类抗菌药物，其抗菌活性不易受胃酸影响。虽然阿莫西林的临床应用极其广泛，但我国Hp对阿莫西林的耐药率小于3%［6］，故仍将阿莫西林列为根除Hp的首选抗菌药物。含大剂量阿莫西林的二联疗法简单、经济、不良反应少。诸多临床研究［5，12，13］显示，大剂量阿莫西林二联疗法补救治疗Hp的根除率高达90%～100%，但国内应用该方案初次或补救治疗Hp的研究较少。

本研究纳入93例Hp根除治疗失败、需补救治疗的患者，随机分为RBRF组和RA组，比较两组补救治疗Hp的有效性。参照2007年Graham等［14］提出的Hp根除方案评定标准:A级，根除率＞95%;B级，根除率为90% ～94%;C级，根除率为85% ～89%;D级，根除率为81% ～84%;E级，根除率≤80%。PPI联合两种抗菌药物的三联疗法根除率较少达到C级以上，多为C级或D级，且Hp根除失败率具有逐年增高趋势。本研究采用的两种疗法均有较高的有效性，含芦氟沙星四联疗法的PP根除率属于B级(90.9%)，含大剂量阿莫西林二联疗法PP根除率属于C级(87.8%)。两种疗法的ITT和PP根除率差异均无统计学意义。

在本研究过程中，RBRF组的不良反应包括纳差、失眠、发热、关节痛，另有1例患者因一过性血尿而自行停药。芦氟沙星的不良反应主要涉及胃肠道、皮肤和中枢神经系统［15］。由于其对肠道菌群的影响相对较小，因此胃肠道反应较其他喹诺酮类药物轻［16］。呋喃唑酮的不良反应发生率约为8.3%，其不良反应以恶心、呕吐、腹痛、头痛、过敏反应为主，其余如白细胞减少、溶血性贫血、多发性神经炎、心动过速、低血压、肝酶水平上升等不良反应的发生率极低［17］。在RA组中，仅1例患者出现轻微恶心。除过敏反应外，阿莫西林可能出现的不良反应涉及神经、消化、血液以及泌尿生殖系统等［18］。RBRF组的不良反应发生率显著高于RA组，但两组所有不良反应在停药后均完全消失，提示上述两种补救治疗均具有较高的安全性。

综上所述，对Hp根除失败的患者，含芦氟沙星四联疗法和含大剂量阿莫西林二联疗法均可作为有效的补救治疗方案，前者的根除率略优于后者，但后者不良反应更少、更轻。对于根除Hp失败后补救治疗的患者应强调个体化治疗——详细了解原治疗方案的药物组成、疗程以及患者的依从性，分析抗菌药物产生耐药的可能性。临床应用时，首先应排除曾接受阿莫西林根除Hp以及对青霉素过敏的患者，才能选用RA疗法。含大剂量阿莫西林二联疗法用药相对简便，但所用药物剂量高于常规用量，对于耐受不良的年老体弱者，应慎重观察。含芦氟沙星四联疗法推荐用于反复Hp根除失败的患者，但应充分告知患者发生不良反应的可能，权衡其耐受程度。本研究纳入患者数量有限，上述结论尚需大样本、高质量的随机对照试验进一步证实。

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