吉法酯治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生的疗效评价*

赖跃兴 徐 萍 李清华 任大宾 孙晓敏 徐 凯 黄 江

上海交通大学附属第一人民医院松江分院消化内科(201600)

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国恶性肿瘤发病率和死亡率中居前列［1］。一般认为胃癌的演变规律为:正常胃黏膜-非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌。慢性萎缩性胃炎伴肠化生是公认的胃癌前病变。探索其有效治疗药物，逆转萎缩性胃炎和肠化生，对降低胃癌发病率和死亡率具有重要意义。吉法酯是胃黏膜保护剂，可促进胃黏膜损伤修复，其对慢性萎缩性胃炎伴肠化生的治疗效果迄今少见报道。本研究通过临床试验观察吉法酯治疗慢性萎缩性胃炎伴肠化生的疗效，探讨其对胃癌前病变的治疗作用。

对象与方法

一、研究对象

选取2008年1月～2009年12月上海交通大学附属第一人民医院松江分院经胃镜联合组织病理学检查诊断为慢性萎缩性胃炎伴肠化生患者。慢性萎缩性胃炎伴肠化生的诊断参考“中国慢性胃炎共识意见”［2］。排除标准:①14C-尿素呼气试验阳性或Warthin-Starry涂片银染色阳性;②心肺、肝肾功能严重损害;③恶性肿瘤;④自身免疫性疾病;⑤服用高血压、糖尿病药物;⑥合并消化性溃疡等其他胃部疾病。研究方案经上海交通大学附属第一人民医院松江分院伦理委员会批准，所有入选者均签署知情同意书。

二、方法

1.治疗方案:患者入选后按年龄分层、随机分组原则进入吉法酯组和对照组，吉法酯组:吉法酯(日本生晃荣养药品株式会社)100 mg tid，疗程3个月;对照组:胃复春(杭州胡庆余堂药业有限公司)1400 mg tid，疗程3个月。

2.胃黏膜标本采集:患者在治疗前和治疗结束后3个月由同一高年资内镜医师于胃窦小弯距幽门2～3 cm处取胃黏膜行组织病理学检查。由两名高年资病理医师盲法阅片行病理诊断。

3.肠化生分型:采用AB-PAS和HID-AB黏液染色法行肠化生分型。不完全性结肠化生为肠化生细胞胞质内见AB、HID、PAS阳性物质，镜检呈蓝色、棕黑色、红色或紫棕色、紫红色共表达;完全性结肠化生为肠化生细胞胞质内见AB和HID阳性物质，镜检呈蓝色和棕黑色共表达;不完全性小肠化生为肠化生细胞胞质内见AB和PAS阳性物质，镜检见蓝色、红色或紫红色共表达;完全性小肠化生为肠化生细胞胞质内仅见AB阳性物质，镜检呈蓝色。

4.炎症程度分级:采用HE染色对胃黏膜炎症程度进行分级。慢性炎症根据黏膜层慢性炎性细胞的密集程度和浸润深度分为正常、轻、中、重度。正常:每高倍视野(×400)单个核细胞不超过5个，如数量略超过正常而内镜下胃黏膜无明显异常，可诊断为基本正常;轻度:慢性炎性细胞较少并局限于黏膜浅层，不超过黏膜层1/3;中度:慢性炎性细胞较密集，不超过黏膜层2/3;重度:慢性炎性细胞密集，占据黏膜全层［2］。

三、疗效评价

治疗期间对所有患者进行随访，2周一次，记录患者不良反应发生情况。

四、统计学分析

结 果

一、一般情况

共计136例患者入选，其中吉法酯组1例因便秘、对照组2例因失访退出研究。共133例患者完成试验，其中吉法酯组67例，对照组66例。两组患者性别构成、平均年龄以及吸烟、饮酒者比例差异均无统计学意义(P＞0.05)(见表1)。

表1 两组患者基本资料比较

二、肠化生分型以及治疗后转归

AB-PAS和 HID-AB染色结果显示，治疗后吉法酯组、对照组分别有 22例(32.84%)、10例(15.15%)转变为非萎缩性胃炎，吉法酯组逆转率显著高于对照组(χ2=5.691，P=0.017)。进一步按肠化生分型比较逆转率，结果显示吉法酯组不完全性结肠化生、完全性结肠化生的逆转率与对照组相比差异无统计学意义(17.65%对10.00%，χ2=0.460，P=0.498;16.67% 对20.00%，χ2=0.041，P=0.840)，不完全性小肠化生的逆转率与对照组相比显著升高(48.28% 对16.67%，χ2=5.850，P=0.016)，完全性小肠化生的逆转率与对照组相比有所升高，但差异无统计学意义(33.33%对16.67%，χ2=0.788，P=0.375)。吉法酯组小肠型化生的逆转率显著高于结肠型化生的逆转率(44.74%对17.24%，χ2=5.638，P=0.018)，对照组两者差异无统计学意义(16.67% 对13.33%，χ2=0.141，P=0.707)(见表2)。

三、慢性炎症程度

治疗前，吉法酯组与对照组胃黏膜慢性炎症程度差异无统计学意义(χ2=0.200，P=0.905)。治疗后，吉法酯组和对照组慢性炎症程度均较治疗前显著减轻(χ2=35.002，P=0.001;χ2=11.977，P=0.007)，吉法酯组慢性炎症程度减轻较对照组显著(χ2=11.061，P=0.011)(见表3)。

讨 论

胃黏膜萎缩指胃黏膜层固有腺体减少，组织学上分为两种类型:①化生性萎缩:胃黏膜层固有腺体被肠化生或假幽门腺化生腺体替代;②非化生性萎缩:胃黏膜层固有腺体被纤维组织或纤维肌性组织替代或炎性细胞浸润引起固有腺体数目减少。目前胃黏膜萎缩、肠化生和异型增生与胃癌发生的相关性已得到证实。探索慢性萎缩性胃炎的有效治疗药物，改善胃黏膜萎缩，可降低胃癌发病率和死亡率。目前已证实环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是预防胃癌的有效药物，但不良反应和费用问题使其在临床上的应用受到一定限制［3］。胃复春是目前临床应用较为广泛的治疗萎缩性胃炎的中成药，由红参、香茶菜、枳壳组成。红参、香茶菜具有行气、活血、清热、解毒作用，能改善胃黏膜病变部位血液循环，消除炎症，修复胃浅表黏膜损伤。枳壳能理气、化痰、消积除痞，既可滋补滞气之弊，又有加强活血散瘀之功，能促进胃黏膜再生［4］。芦兰等［5］采用胃复春治疗胃癌前病变患者47例，结果显示胃复春对异型增生和肠上皮化生的临床病理有效率达66.0%，显著高于对照组的40.8%，提示胃复春对胃癌前病变有较好的疗效，故本研究以胃复春作为阳性对照药物。吉法酯为异戊间二烯化合物，广泛应用于消化性溃疡的治疗。Ohta等［6］的研究发现，吉法酯能明显增加大鼠急性胃黏膜病变的胃黏膜局部氨基己糖含量，增加胃黏膜黏液分泌，下调胃黏膜局部髓过氧化物酶活性，减少局部中性粒细胞浸润，从而减轻炎性反应。金哲等［7］的研究表明，对于大鼠急性胃黏膜损伤，吉法酯可通过提高胃黏膜前列腺素水平，加速新陈代谢，调节胃肠功能和胃酸分泌，增强抗溃疡能力，从而增强胃黏膜屏障功能。

表2 两组患者肠化生分型以及治疗后转归

表3 两组患者治疗前后慢性炎症程度比较n(%)

本研究应用吉法酯治疗慢性萎缩性胃炎伴肠化生患者，发现治疗后吉法酯组逆转为非萎缩性胃炎的比例显著高于对照组，表明吉法酯对慢性萎缩性胃炎伴肠化生具有较好的疗效。进一步采用AB-PAS和HID-AB染色对慢性萎缩性胃炎伴肠化生进行分型，对四种亚型分别进行分析，发现吉法酯组中不完全性小肠化生的逆转率显著高于对照组，而其他亚型肠化生的逆转率与对照组相比无明显差异，提示吉法酯对于不完全性小肠化生的治疗效果较好。

目前，对胃黏膜萎缩和肠化生可逆性的准确评估存在一定困难，主要系由组织学解释(诊断标准、观察者的诊断差异)和活检取样误差等因素所致［8］。本研究在患者治疗前和治疗结束后3个月行胃镜检查时由同一高年资内镜医师在胃窦小弯距幽门2～3 cm处取活检行组织病理学检查，以尽量减少活检取样误差。由两名高年资病理医师盲法阅片行病理诊断，以减少观察者间的误差。

萎缩和肠化生是否能够逆转，临床上一直存在争议。胃黏膜萎缩的发生存在两种情况:①干细胞腔和(或)腺体破坏;②特殊上皮细胞选择性破坏而干细胞保留［8］。刘文忠［9］指出，在假设萎缩逆转问题时，必须考虑上述两种萎缩的发生情况。在干细胞保留的情况下，去除损伤因子可使壁细胞和主细胞再生并恢复功能;在腺体及其相关干细胞完全破坏的情况下，则由邻近完整的小凹腺单位替代之。肠化生时小凹腺单位中原本干细胞所在的位置被新隐窝细胞所替代，肠化生隐窝的芽生不可能再产生正常排列的泌酸腺，而只会扩大肠化生灶。如果肠化生的发生仅仅是对不良环境的一种适应性反应，则去除病因后有可能逆转。但如其发生是由于干细胞突变，则难以逆转。本研究发现，吉法酯组治疗后胃黏膜慢性炎症程度较治疗前显著减轻且减轻程度优于对照组，加之吉法酯治疗不完全性小肠化生的效果优于其他亚型，推测小肠型化生属于炎症反应性质［10］。吉法酯可减轻胃黏膜炎症，减少炎症刺激，去除损伤因子，从而逆转不完全性小肠化生。

综上所述，吉法酯可明显改善胃黏膜慢性炎症，对慢性萎缩性胃炎具有较好的疗效，且能有效逆转不完全性小肠化生。考虑本研究治疗和随访时间较短，观察结果主要为近期疗效，吉法酯对于慢性萎缩性胃炎伴肠化生的远期疗效有待长期随访结果证实。

1 张澍田.重视消化道早期癌的诊治［J］.中华消化内镜杂志，2010，27(9):449-450.

2 中华医学会消化病学分会.中国慢性胃炎共识意见［J］.胃肠病学，2006，11(11):674-684.

3 Nardone G，Rocco A.Chemoprevention of gastric cancer:role of COX-2 inhibitors and other agents［J］.Dig Dis，2004，22(4):320-326.

4 周桑玉，殷文惠，冯仁秀.胃复春联合麦滋林-S治疗HP阴性萎缩性胃炎的疗效观察［J］.中华全科医学，2012，10(6):865-866.

5 芦兰，金建军，刑鲁奇，等.胃复春治疗胃癌前病变的疗效观察［J］.河南科技大学学报(医学版)，2010，28(2):86-88.

6 Ohta Y，Kobayashi T，Imai Y，et al.Effect of gefarnate on acute gastric mucosal lesion progression in rats treated with compound 48/80，a mast cell degranulator，in comparison with that of teprenone［J］.Biol Pharm Bull，2005，28(8):1424-1430.

7 金哲，胡伏莲，杨桂彬.吉法酯对阿司匹林致大鼠急性胃黏膜损伤的保护作用［J］.中国新药杂志，2004，13(5):401-403.

8 Dixon MF.Prospects for intervention in gastric carcinogenesis:reversibility of gastric atrophy and intestinal metaplasia［J］.Gut，2001，49(1):2-4.

9 刘文忠.重视对胃黏膜萎缩和肠化生的研究［J］.中华消化杂志，2003，23(3):135-136.

10 冯瑞兵，常丽丽.胃黏膜肠化生逆转的研究进展［J］.新医学，2009，40(2):125-127.