活血化瘀中药与抗血小板药物联用治疗冠心病的研究

吕仕超，张军平

·药物与转化·

活血化瘀中药与抗血小板药物联用治疗冠心病的研究

吕仕超，张军平

冠心病是临床常见的心血管疾病之一，其患病率呈上升趋势。抗血小板治疗是冠心病最重要的治疗方法，可以有效减少心血管事件的发生。尽管经皮冠状动脉介入治疗开拓了冠心病治疗的全新局面，但是介入前后抗血小板治疗仍是至关重要的。随着抗血小板药物的广泛应用，抵抗现象或非特异性治疗反应下降逐渐引起重视；而联合用药的出现，使得出血等不良反应也随之增加。活血化瘀类中药防治冠心病疗效肯定，且不良反应少，因而临床上大多数冠心病患者至少服用一种活血化瘀类中成药，有的甚至服用多种。然而活血化瘀中药种类复杂，剂型不一，活血化瘀中药与抗血小板药物联用防治冠心病尚需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究去评价其疗效和安全性，同时也亟待明确联合用药的机制，为临床合理、规范的联合用药提供依据。

冠心病；经皮冠状动脉介入治疗；中药；抗血小板

卫生部心血管防治中心发布的《中国心血管病报告2012》指出［1］，我国心血管病患者已达2.9亿；其中，高血压2.66亿，卒中至少700万，心肌梗死250万，心力衰竭450万，肺心病500万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万。每年死于心血管病约350万人，占总死亡原因的41%，居各种疾病之首。因此，冠心病的防治工作异常严峻，而抗血小板治疗是其关键，合理、规范的抗血小板治疗可以有效减少心血管事件的发生。

1 冠心病的抗血小板治疗

抗血小板治疗是冠心病最重要的治疗方法，尤其是接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者更应强化抗血小板治疗。动脉粥样硬化血栓形成是心血管不良事件发生的病理基础，而血小板的活化、黏附和聚集是血栓形成的关键，因此抗血小板治疗有助于减少冠心病患者临床不良事件的发生。抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的活化和聚集，目前临床常用的抗血小板药物主要有环氧化酶抑制剂（阿司匹林）、二磷酸腺苷受体拮抗剂（氯吡格雷）、血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽）、磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂（西洛他唑）等。有学者建议对氯吡格雷的用药方式进行优化以提高疗效，包括多次予以负荷剂量、根据血小板反应性予以负荷剂量以及对已经服用维持剂量的患者重新予以负荷剂量［2］。联合使用2种以上抗血小板药物可通过多途径的共同作用而加强抗血小板的作用，目前最常用的方案是阿司匹林与氯吡格雷联合抗血小板治疗，应用于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS），PCI围术期具有良好疗效和安全性，已为欧美相关临床治疗指南所采纳［3］。然而，随着抗血小板药物的广泛应用和联合用药的出现，其不良反应也随之增加，最常见的不良反应是出血，特别是胃肠道出血。此外，抗血小板药物抵抗问题也应引起重视，增加药物剂量、使用相同机制药物替代及联合治疗等临床对策也相应提出［4］。

2 活血化瘀中药治疗冠心病的基础与临床

冠心病属于中医学“胸痹”“心痛”等范畴，活血化瘀是其常用治疗方法之一。《素问·脉要精微论》曰“夫脉者，血之府也……涩则心痛”，指出瘀血阻滞、心脉不通，可导致心痛。冠心病最常见的病理因素是血瘀，其病位在心，病机关键在于血脉瘀阻。《肘后备急方》治疗卒心痛首次应用桃仁、当归等活血化瘀药，至明清时期，活血化瘀法的运用日渐完善。清·陈修园在《时方歌括》中用丹参饮治气滞血瘀之心、胸、胃脘痛等；而王清任在《医林改错》中则立22首治疗血瘀证方剂，并指出胸痛投木金散、瓜蒌薤白汤无效时可服血府逐瘀汤。活血化瘀中药防治冠心病的作用机制主要在于：活其血脉，改善心脑血管功能、血液物理化学性状、血小板及凝血系统功能、微循环等生理功能；化其瘀滞，抗心肌缺血、脑缺血，抑制血小板聚集，抗凝、抗血栓形成等。“血瘀证与活血化瘀研究”也因此荣获了2003年度国家科技进步奖一等奖［5］。

从《中国百年百名中医临床家丛书》《冠心病专辑：当代名医临证精华》收集冠心病心绞痛典型病例156例，处方169个，涉及药物212味，其中活血化瘀药、补气药、理气药、化痰止咳平喘药、解表药使用频率较高，活血化瘀类药最为常用的是丹参［6］。对1990—2010年岭南地区中医药治疗冠心病的临床研究方面文献进行整理、归纳，结果也显示证素分布依次为血瘀证、气虚证、痰浊证、阴虚证、阳虚证、气滞证、寒凝证、热毒证；药物类别排前5位者为活血化瘀药、补虚药、理气药、化痰药、解表药；排前10位的常用药物为丹参、川芎、黄芪、当归、赤芍、甘草、瓜蒌、红花、三七、薤白［7］。目前，治疗冠心病的中成药多为活血化瘀之品，如复方丹参片及滴丸、通心络胶囊、速效救心丸、步长脑心通胶囊、冠心丹参胶囊等。运用探索性因子分析的方法总结374种用于治疗冠心病中成药的处方规律，结果显示治疗冠心病的中成药处方以活血化瘀药、补虚药、开窍药为主，治疗原则以活血行气、益气养阴、醒神开窍、补益气血及降糖调脂为主［8］。

3 活血化瘀中药与抗血小板药物联用治疗冠心病的现状

分析115例冠心病患者用药情况，显示抗血小板药物使用率仅为55.65%，其中仅11.76%的患者有理由不使用阿司匹林，其余88.24%并无禁忌证；活血化瘀类、芳香温通类中成药使用率为68.70%，服用阿司匹林等抗血小板药物的患者中有65.63%联合应用活血化瘀类、芳香温通类中成药［9］。而调查老年心血管内科门诊就诊患者523例，分析930张处方中心血管疾病用药情况，显示每名患者处方用药（4.98±2.31）种，联合用药≥5种者占总调查人数的39.96%，其中活血化瘀类中成药处方占总用药的9.3%［10］。此外，调查723例稳定型心绞痛患者抗血小板药物及活血化瘀类中成药的应用现状，其中抗血小板药物、活血化瘀类中成药及2类药物联合应用的患者分别占70.8%（单用氯吡格雷2例、阿司匹林＋氯吡格雷59例、单用阿司匹林451例）、54.5%、42.9%；应用单一品种活血化瘀类中成药的患者为69.3%，服用≥2种活血化瘀类中成药的患者为30.7%［11］。中成药治疗冠心病有着悠久的历史，疗效肯定，具有多途径、多靶点、多层次的治疗作用。然而，活血化瘀类中药与抗血小板药物联用的历史尚不久远，且合理、规范的联合用药有待于循证评价。

4 活血化瘀中药与抗血小板药物联用治疗冠心病的实践

临床中活血化瘀类中药与抗血小板药物联用治疗冠心病，其疗效得到了彰显。将老年冠心病患者分为对照组82例和观察组68例，均给予抗血小板聚集、抗凝、扩张冠状动脉、调血脂、控制血压、降血糖等常规治疗，观察组在此基础上给予益气活血类中药汤剂口服；治疗8周后显示，观察组总有效率为97.06%，高于对照组的87.80%，且2组患者GPⅡb／Ⅲa和P-选择素均下降。提示益气活血中药辅助治疗老年冠心病，可明显降低血小板活化率［12］。将心脉瘀阻型冠心病心绞痛患者随机分为对照组和观察组各40例，均给予硝酸酯类药物、抗血小板药、血管扩张剂、调脂、降糖等常规治疗，观察组在此基础上加用活血定痛汤；治疗10 d后显示，观察组显效率为85%，高于对照组的70%［13］。将冠心病心绞痛患者随机分为对照组和治疗组各94例，均给予阿司匹林、硝酸异山梨酯等常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上联合补气活血汤；治疗1个月后显示，治疗组总有效率为94.68%，明显高于对照组的85.17%，且治疗组血小板黏附率改善明显［14］。将冠心病心绞痛患者随机分对照组50例，采用抗血小板集聚、调脂、硝酸酯类制剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等常规治疗；治疗组52例在常规治疗基础上加用理气化痰活血法方药：治疗21 d后显示，治疗组有效率为96.15%，高于对照组的78.00%［15］。将冠心病心绞痛患者随机分为对照组和治疗组各62例，均给予降压、抗炎、抗血小板聚集等常规治疗，对照组给予复方丹参滴丸，治疗组给予益心舒胶囊；治疗4周后显示，治疗组心绞痛症状总有效率为87.1%，高于对照组的67.7%。提示在常规治疗的基础上联合益心舒胶囊治疗冠心病心绞痛可有效缓解心绞痛症状，改善血流动力学［16］。此外，将稳定型心绞痛患者随机分为对照组和观察组各42例，对照组只使用活血化瘀中成药通心络胶囊，观察组采用通心络胶囊联合阿司匹林；治疗4周后显示，对照组的有效率为76.2%，低于观察组的88.1%。提示活血化瘀中成药联合抗血小板药治疗稳定型心绞痛更具优势［17］。将不稳定心绞痛患者随机分为对照组和观察组各40例，均给予常规治疗，对照组加用复方丹参片，观察组加用蛭龙活血胶囊；治疗8周后显示，蛭龙活血胶囊配合常规治疗改善了不稳定心绞痛患者临床症状，减少了硝酸甘油用量，减少了心绞痛发作次数，提高了临床疗效。其作用机制可能与改善血管内皮和血小板功能，从而改善血管舒张功能、微循环状态、增加心肌供氧有关［18］。

将ACS患者随机分为对照组和治疗组各50例，对照组予基础治疗加冠心2号方，治疗组予基础治疗加清热活血方；治疗4周后显示，治疗组总有效率为76%，高于对照组的46%。提示清热活血方具有改善热毒血瘀证ACS患者临床症状，降低超敏C反应蛋白水平，发挥抗炎的作用［19］。将冠心病PCI术后患者随机分为对照组和治疗组各34例，均使用抗血小板聚集、调脂及抗缺血药物，治疗组加用银丹心脑通软胶囊；治疗3个月后显示，治疗组B型钠尿肽、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平均较对照组明显下降，左室射血分数升高［20］。

由于中成药品种不断增加，一些活血化瘀类中成药不规范应用的现象也越来越明显，有学者建议要明确药物成分，了解药物不良反应，并根据冠心病的临床特点，按病情缓急、辨证分型、并存疾病的不同合理选用活血化瘀类中成药［21］。选择76例慢性稳定性心绞痛患者，随机分为单用阿司匹林治疗组25例，中医辨证用药联合阿司匹林治疗组17例，中医不辨证用药联合阿司匹林治疗组34例；结果显示，在应用阿司匹林基础上辨证使用活血化瘀类中成药可有效改善患者症状，且有明显的抗血小板活化、抑制血小板聚集及改善血液流变的作用［22］。此外，单用芪参益气滴丸或芪参益气滴丸联用阿司匹林均可使血小板最大聚集率下降，消除阿司匹林抵抗现象［23］。

5 活血化瘀中药与抗血小板药物联用治疗冠心病的安全性

活血化瘀类中药与抗血小板药物联用在取得疗效的同时，其安全性也受到了关注，特别是与抗血栓药物联用之后是否增加了不良反应。回顾性分析了240例冠心病患者的临床资料，随机分为对照组和观察组（各120例），对照组应用复方丹参片治疗，观察组应用通心络胶囊与拜阿司匹林肠溶片治疗。治疗4周后显示，观察组总有效率为95.0%，仅4例出现胃肠的不适；而对照组总有效率为62.0%，6例出现胃肠不适。提示通心络与阿司匹林联合治疗冠心病安全有效［24］。回顾分析301例ACS患者，按照住院期间在常规治疗基础上有无使用丹参注射液分为丹参组114例和对照组187例，收集并记录病例不良事件；将47例符合ACS诊断且未使用其他活血化瘀类中药及其制剂的患者，随机分为治疗组23例和对照组24例，2组均予阿司匹林＋氯吡格雷＋低分子肝素钠，治疗组加用注射用丹参（冻干）静脉滴注，对照组加用马来酸桂哌齐特静脉滴注。回顾性和前瞻性研究结果均显示，丹参注射液与抗血栓药合用未增加ACS患者出血风险［25］。将冠心病血瘀证患者分为观察组25例和对照组28例，均使用阿司匹林、氯吡格雷或噻氯吡定治疗，观察组加用香丹注射液静脉滴注；结果观察组PCI术前国际标准化比率、凝血酶原时间和部分活化凝血酶原时间等血清凝血指标显著高于对照组，心绞痛疗效优于对照组，且2组总出血病例数相似差异无统计学意义（P＞0.05），表明冠心病活血化瘀治疗后行PCI是安全的［26］。

6 活血化瘀中药与抗血小板药物联用治疗冠心病的机制

通过结扎前降支冠状动脉建立实验性急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI）大鼠模型，观察益气活血中药配伍双联抗血小板治疗AMI血小板功能和血栓形成的影响；结果表明，益气活血中药配伍双联抗血小板治疗可延长大鼠体内血栓形成时间，降低体外血栓长度、湿重、干重，改善凝血指标，降低血小板最大聚集率，升高6酮-前列腺素F1α，心室腔面积和心脏横切面积比值降低。提示益气活血中药配伍双联抗血小板治疗可进一步抑制AMI动脉血栓形成，且不增加出血风险［27］。目前，活血化瘀中药与抗血小板药物联用治疗冠心病的机制多从药理指标上进行，其分子作用机制尚待阐明。近年来网络药理学的兴起，为诠释中药多成分、多途径、多靶点协同作用指明了方向［28］。有学者采用网络药理学方法探讨活血化瘀中药治疗冠心病有别于西药的独特作用；结果显示，中药与西药治疗冠心病相同的作用节点138个，中药独特作用节点397个。然而，因所构建网络是基于已有实验数据，故受目前研究限制不能完全表征疾病的整个生理病理过程［29］。此外，也有学者建议采用血小板蛋白质组学技术，研究冠心病血瘀证活化血小板差异表达的蛋白质及分析其功能，阐明活血化瘀抗血小板中药的作用机制［30］。

活血化瘀类中药防治冠心病疗效肯定，且不良反应少，因而临床上大多数冠心病患者至少服用一种活血化瘀类中成药，有的甚至服用多种。小样本量研究初步显示了活血化瘀类中药与抗血小板药物联用可增强疗效，且不增加不良反应的发生率。然而，活血化瘀中药种类复杂，剂型不一，尚需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究去评价其疗效和安全性。此外，也亟待加强基础研究，明确活血化瘀中药防治冠心病的作用机制及与抗血小板药物的相互作用关系，为临床运用提供依据。

［1］卫生部心血管病防治研究中心.中国心血管病报告2012［M］.北京：中国大百科全书出版社，2013：1-10.

［2］丁雪燕，秦永文.优化冠心病抗血小板治疗的策略［J］.药学服务与研究，2011，11（6）：405-408.

［3］韩雅玲.冠心病抗血小板治疗：热点与展望［J］.中华医学杂志，2005，85（31）：2171-2172.

［4］赵青，张抒扬.氯吡格雷抵抗的早期诊断及临床对策［J］.中华临床医师杂志（电子版），2012，6（2）：423-425.

［5］陈可冀，李连达，翁维良.血瘀证与活血化瘀研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2005，3（1）：1-2.

［6］唐瑛，肖力强，江花，等.中医名家诊治冠心病心绞痛的用药规律研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（2）：134-135.

［7］洪永敦，杨庆邦.岭南地区近20年冠心病文献的中医用药规律分析［J］.广州中医药大学学报，2012，29（1）：5-9.

［8］李爽，田苗，袁秀敏，等.374种冠心病中成药处方规律研究［J］.中华中医药学刊，2011，29（2）：270-273.

［9］杨英武，杨平霞.部分冠心病患者抗血小板药与活血化瘀、芳香温通类中成药应用情况调查［J］.解放军医药杂志，2011，23（4）：75-76.

［10］边素艳，刘宏斌.523例老年心血管内科门诊患者用药情况调查［EB／OL］.（2014-04-04）［2014-04-06］.http：／／jyjxxyxb.paperopen.com.

［11］靳英，王建昌，李忠东，等.稳定型心绞痛患者抗血小板药物与活血化瘀类中成药应用现状调查［J］.中国老年学杂志，2009，29（10）：1242-1244.

［12］李艳.益气活血中药对老年冠心病患者血小板活化率的作用分析［J］.中国医药指南，2013，11（6）：313-314.

［13］蒋贵平.活血定痛汤联合西药治疗心脉瘀阻型冠心病心绞痛40例［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18（19）：275-277.

［14］佘春桥.补气活血汤配合西药治疗冠心病心绞痛94例［J］.陕西中医，2013，34（7）：797-798.

［15］周国锐.理气化痰活血法联合西医常规治疗冠心病心绞痛52例［J］.中医研究，2013，26（5）：44-46.

［16］刘龙斌，郭航远，邢杨波，等.益心舒胶囊治疗冠心病心绞痛的临床疗效观察［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（2）：150-152.

［17］高娃.慢性稳定型心绞痛的中西医疗法疗效观察［J］.中医临床研究，2014，6（2）：101-102.

［18］江玉，王明杰，潘洪，等.蛭龙活血胶囊治疗不稳定型心绞痛的疗效及对血管内皮功能和血小板功能的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2013，19（24）：305-309.

［19］吴伟，罗川晋，李荣，等.清热活血方治疗急性冠脉综合征临床观察［J］.新中医，2012，44（8）：9-12.

［20］林桂珍.银丹心脑通软胶囊对冠心病PCI术后患者心功能的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（2）：152-153.

［21］杨忠奇，冼绍祥，杜志民，等.冠状动脉介入术前应用活血化瘀药对手术出血风险的影响［J］.广州中医药大学学报，2006，23（5）：375-378.

［22］闫晓霞，王建昌，刘丽芳，等.活血化瘀类中成药与阿司匹林联合治疗慢性稳定性心绞痛的合理性用药［J］.中国老年学杂志，2011，31（5）：739-741.

［23］陈静，屈大展，王瑞莹.芪参益气滴丸干预冠心病患者阿司匹林抵抗现象有效性评价［J］.中草药，2008，39（1）：96-97.

［24］张秀丽.通心络联合阿斯匹林治疗冠心病的疗效观察［J］.中国医药导刊，2012，14（5）：842-843.

［25］李昊娲，农一兵，林谦.丹参注射液与抗血栓药合用对急性冠脉综合征患者出血风险研究［J］.中华中医药杂志，2011，26（10）：2388-2392.

［26］杨忠奇，冼绍祥，杜志民，等.冠状动脉介入术前应用活血化瘀药对手术出血风险的影响［J］.广州中医药大学学报，2006，23（5）：375-378.

［27］王宝君，张庆翔，张蕾，等.益气活血中药配合双联抗血小板治疗对急性心肌梗死大鼠血栓形成的影响［J］.中医杂志，2013，54（14）：1225-1229.

［28］刘志华，孙晓波.网络药理学：中医药现代化的新机遇［J］.药学学报，2012，47（6）：696-703.

［29］黄明峰，张燕玲，任真真，等.网络药理学方法探讨活血化瘀中药治疗冠心病作用机制［J］.世界科学技术—中医药现代化，2012，14（5）：1969-1975.

［30］刘玥，殷惠军，陈可冀.血小板蛋白质组学及其在血瘀证与活血化瘀中药研究中的探索应用［J］.中国科学（生命科学），2013，43（8）：619-625.

The research of＂blood activating and stasis-removing＂in traditional Chinesemedicine and antiplatelet drug for treatment of coronary heart disease

LÜShichao，ZHANG Junping

（Department of Gerontology，First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China）

Coronary heart disease is one of the common clinical cardiovascular disease，its rate of prevalence is rising.Antiplatelet therapy is themost important treatment of coronary heart disease，which can effectively reduce the incidence of cardiovascular events.Although percutaneous coronary intervention（PCI）open up a new situation in the treatment of coronary heart disease，antiplatelet therapy is essential before and after intervention.With the widespread using of antiplatelet drugs，the decline of resistant phenomenon and non-specific therapeutic response gradually attracted attention，but the combine of therapy lead to increases of bleeding and other side effects.Due to the effective efficacy and less side effects of＂Blood Activating and Stasis-removing＂traditional Chinese medicine（TCM）in the treatment of coronary heart disease，therefore，themajority of clinical coronary heart disease patients take one kind of＂Blood Activating and Stasis-removing＂TCM at least，someone even takemultiple.However，it still need multiple samples，multi-center and randomized controlled trial study to evaluate the efficacy and safety of the＂Blood activating and Stasis-removing＂TCM and the antiplatelet drug in treatment of coronary heart disease.Furthermore，themechanism of＂blood activating and stasis-removing＂TCM and the interactive relationship of it with antiplatelet drug in treating coronary heart disease should be definitude，which can provide reference to guide clinical rational and standard drug application.

Coronary heart disease；Percutaneous coronary intervention（PCI）；Traditional Chinesemedicine（TCM）；Antiplatelet

R541.4；R289.5；R973＋.2

A

2095-3097（2014）03-0158-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.03.009

2014-04-10 本文编辑：徐海琴）

300193天津，天津中医药大学第一附属医院老年病科（吕仕超，张军平）