中枢神经系统药物促进干细胞定向分化为神经元的研究进展

杜云霞，王晓虹，王苏平

·综 述·

中枢神经系统药物促进干细胞定向分化为神经元的研究进展

杜云霞，王晓虹，王苏平

干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。目前，通过干细胞移植并使其在体内定向分化为神经元来治疗中枢神经系统疾病已经受到广泛关注。干细胞分化机制和促进干细胞定向分化药物的研究成为干细胞移植研究的热点，国内外有关这方面的研究及药物研发已经取得了重大进展。本文将对干细胞的来源、分类及生物学特性作出总结，并概述干细胞定向分化为神经元的诱导方法及中枢神经系统药物对其定向分化的促进作用。

干细胞；定向分化；神经元；药物

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下它们可以分化为各种功能细胞或组织器官［1］。目前，干细胞移植已经成为全世界研究的热点，随着研究的不断深入，干细胞移植有望成为治疗中枢神经系统损伤性疾病的重要手段，而如何将干细胞定向分化为神经元替代受损细胞是干细胞移植研究的关键所在。因此，诱导干细胞定向分化为神经元的机制以及促进诱导分化的药物研究已成为干细胞移植研究的重点。近年来，中枢神经系统药物联合干细胞移植治疗中枢神经系统疾病已经受到全世界各国学者的关注，也取得了重大研究进展。现主要就干细胞定向分化为神经元和中枢神经系统药物对其干预的研究现况作一综述。

1 干细胞的来源、分类、生物学特性

干细胞是一种具有无限自我复制能力和向多种细胞分化潜能的细胞，按其来源分为胚胎干细胞和成体干细胞，按分化潜能干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。全能干细胞具有形成完整个体的分化潜能，如胚胎干细胞；多能干细胞具有分化为多种细胞组织的潜能，如骨髓间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、脂肪干细胞等；单能干细胞只能向一二种类型的细胞分化，如上皮组织基底层的干细胞、肌肉中的成肌细胞等。目前被广泛用于神经系统疾病治疗研究的有骨髓间充质干细胞（bonemarrow mesenchymal stem cells，BMSCs）、神经干细胞（neural stem cells，NSCs）和胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）等。

BMSCs在特定诱导条件下可以分化为中胚层的组织细胞，甚至可以跨胚层向外胚层及内胚层来源的组织细胞分化。由于BMSCs取材容易，体外培养扩增速度快，具有低免疫原性和免疫抑制的特性，并具有自我更新能力和可塑性，被认为是理想的组织工程种子细胞［2-3］。NSCs首次由Chaudhuri和Bhattacharya［4］从成年小鼠纹状体中分离出，之后人们相继从哺乳动物胚胎期海马、嗅球、脑室部、间脑、中脑、小脑、脊髓中分离得到NSCs。NSCs能分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，且具有免疫原性低、能够定向迁移等优点，移植到神经系统后仍可增殖，目前被广泛应用于神经系统疾病治疗的研究。ESCs能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型，无论在体外还是体内环境，都具有极强的增殖能力和分化为生物体全部3个胚层组织细胞的潜能［5］，且具有遗传可操作性、低免疫原性等特点，可以应用于临床细胞、组织和器官的修复和移植治疗。

2 干细胞向神经元定向分化

2.1 信号通路在干细胞向神经元分化中的作用

研究表明，干细胞向神经元分化过程中涉及多条信号通路，包括Notch、Wnt、音猬因子（Hedgehog Homolog，Sonic，SHH）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路等。Kobayashi和Kageyama等［6］采用转基因小鼠，研究发现Hes1表达含量高的胚胎干细胞向中胚层细胞分化敏感，Hes1表达含量低的胚胎干细胞向神经元分化敏感，而Hes1表达含量高低与Notch信号通路的激活与失活密切相关，说明抑制Notch信号可促进干细胞向神经元分化。Azim等［7］发现在Wnt信号通路中，主要是Wnt／β-catenin信号促进神经干细胞分化，尤其是促进其向神经元分化。Wnt／β-catenin信号通路可以调节骨髓间充质干细胞分化为有功能的神经元，可用于神经退行性疾病的治疗［8］。SHH是神经发育过程中调节神经元分化的重要信号分子［8］，体外SHH诱导胚胎干细胞分化为神经元已经取得成功［9］。宋革等［10］在探讨SHH诱导恒河猴骨髓间充质干细胞向神经元样细胞分化的分子机制中，发现丝裂原活化蛋白激酶系统参与SHH的诱导过程，p38被激活，而细胞外调节蛋白激酶被抑制。NF-κB信号在调节神经干细胞增殖、分化过程中起重要作用［11］。在骨髓间充质干细胞向神经元分化的过程中，NF-κB核移位受抑制，证明抑制NF-κB信号传导，有利于骨髓间充质干细胞向神经元分化。

2.2 干细胞向神经元分化的诱导方法

2.2.1 化学诱导法 目前，体外化学诱导实验主要是在培养基中加入生长因子或抗氧化剂。2000年，Woodbury等［12］首次采用抗氧化剂β-巯基乙醇、二甲基亚砜在体外成功地诱导成年小鼠和人的BMSCs向神经元分化，诱导后的细胞可表达神经元特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）、神经巢蛋白（nestin）等神经元特异性标志物。研究表明不同种类、不同浓度的生长因子对干细胞分化的影响不同。佟雷等［13］发现碱性成纤维细胞生长因子在质量浓度为10μg／L时，可以促进神经干细胞向神经元分化，而在质量浓度为20μg／L，对神经干细胞的分裂增殖有明显促进作用。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）在质量浓度为100μg／L时能有效促进神经干细胞向神经元分化。神经干细胞经维甲酸处理后，能显著提高向神经元分化的比例，且在浓度为1.0μmol／L时其促进定向分化的效果达到最高水平。Hatori等［14］发现维甲酸和成纤维生长因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）能促进猕猴胚胎干细胞向神经元分化。Bauer等［15］研究发现，白血病抑制因子对神经细胞具有保护作用，能诱导内源性神经干细胞向神经元分化，促进损伤后的轴突再生。

2.2.2 细胞共培养法 研究表明，干细胞的分化与其所处的微环境密切相关，目前细胞共培养法诱导神经元分化的研究已经取得一定成果。体外将NSCs与BMSCs在Transwell小室共培养5 d后，通过免疫荧光染色检测BMSCs中神经元的特异性标志物NSE为阳性，与对照组单纯BMSCs培养结果相比差异有统计学意义（P＜0.05），表明NSCs提供的微环境对BMSCs分化为神经元具有诱导分化作用［16］。金玉玲等［17］将小胶质细胞与NSCs分别按10∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶10比例共培养。发现在4∶1共培养组，胆碱乙酰化转移酶阳性细胞表达率达14.19%左右，与单纯NSCs培养相比升高幅度显著高于其他接种密度（P＜0.05），证实了与一定比例小胶质细胞共培养可明显提高NSCs向胆碱能神经元的分化。Shin等［18］在体外将人类胚胎干细胞与骨骼肌细胞共培养，对人类ESCs进行免疫荧光染色，在运动神经元轴索末端可检测到突触小泡膜相关蛋白，表明源自人类ESCs的运动神经元的轴索末端形成有功能的突触前结构。

2.2.3 导入外源基因 已经有大量研究证实，导入外源基因可以调控干细胞分化，诱导其分化为特定的细胞类型。曲德伟等［19］发现NT-3基因转染可促进BMSCs的增殖，并诱导其向神经元方向分化。贺峰等［20］应用脂质体法将外源性TrkA基因导入神经

干细胞中，选用质量浓度为100 ng／mL的特异性配体NGF孵育细胞。结果显示，转染组有约26%的神经干细胞被诱导分化为胆碱能神经元，而非转染组仅有9%，差异有统计学意义（P＜0.05），说明TrkA基因修饰可促进神经干细胞向胆碱能神经元分化。Wnt信号在中枢神经系统发育过程中起重要的作用，控制着细胞的增殖与分化。将重组Wnt3a腺病毒转入神经干细胞中，可定向诱导神经干细胞向多巴胺能神经元分化，用Wnt7a腺病毒表达载体转染BMSCs，发现其对BMSCs增殖及向神经元方向分化均有促进作用。Setoguchi等［21］应用Noggin基因转染神经干细胞移植治疗脊髓损伤，结果表明Noggin基因转染能够促进神经干细胞向神经元方向分化，对脊髓损伤的治疗提供了新的方向。

2.2.4 诱导多能干细胞 2006年，Takahashi和Yamanaka［22］利用病毒载体将4个转录因子（Oct4、Sox2、KLF4和c-Myc）的组合转入分化的体细胞中，将其重编程、逆转其发育潜能而得到的类似于ESCs的一种多能性干细胞，称之为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。iPSCs通过悬浮培养形成拟胚体，然后进一步分化为玫瑰花环样结构，机械性分离并扩增形成NSCs的聚集体，在加入特定的培养基后即可分化为神经元。Falk等［23］研究发现，人iPSCs源性神经上皮干细胞可以稳定地向功能性神经元分化，且在加入FGF-2和表皮生长因子后能持续扩增。Jensen等［24］通过在培养基中添加胰岛素样生长因子-1、脑源性神经营养因子、环腺苷酸等因子后成功地将人iPSCs转化为早期阶段的NSCs，并移植入脑缺血大鼠模型中，发现其可以在大鼠缺血损伤的脑组织中存活，且能分化为神经元。

3 中枢神经系统药物对干细胞定向分化的作用

3.1 法舒地尔 盐酸法舒地尔是一种新型的Rho激酶抑制剂，1995年6月在日本上市进入临床，静脉注射主要用于防治慢性缺血性脑血管痉挛。它具有舒张平滑肌、扩张血管、增加缺血区的脑灌注量、抑制粒细胞及单核细胞在内皮上的集聚及减少炎症反应引起的脑组织损伤、抑制细胞凋亡等作用。近年来，有研究者发现法舒地尔对中枢神经系统神经再生有促进作用。赵二义等［25］通过小干扰RNA转染技术检测舒地尔对BMSCs定向分化为神经元的影响及其机制，通过荧光显微镜检测转染BMSCs的荧光表达，逆转录-聚合酶链检测Notch1 mRNA、Hes1 mRNA和丝裂原活化蛋白激酶-1 mRNA在 BMSCs中的表达，免疫组化检测Notch1蛋白、神经巢蛋白、神经丝蛋白的表达。实验结果显示，法舒地尔可以诱导BMSCs定向分化为神经元，且在转染组有更高效率，与非转染组相比转染组的BMSCs中Notch1mRNA和Hes1mRNA表达明显减少，故推测法舒地尔可以通过抑制Notch信号诱导BMSCs定向分化为神经元。Ding等［26］将法舒地尔应用于小鼠缺血再灌注损伤模型，结果发现法舒地尔可以促进小鼠内源性神经干细胞向缺血再灌注区调动，并且能促进内源性神经干细胞向神经元分化。赵二义等［25］研究发现，法舒地尔可以诱导BMSCs向神经元分化，且推测可能与其抑制NF-κB信号通路有关。

3.2 神经节苷脂 神经节苷脂是从神经节细胞中分离出的鞘糖脂，由Klenk等［27］首先发现在患Tay-Sachs病的小儿脑中有蓄积，在脑灰白质中含量很多，所以对这类糖脂命名为神经节苷脂。有研究表明，神经节苷脂对神经细胞修复有重大促进作用。Lim等［28］研究发现，神经节苷脂具有促进神经损伤后再生，促进神经分化、轴突生成，增强内源性神经营养因子活性等重要生理功能。李红星等［29］采用神经干细胞移植联合神经节苷脂治疗脑损伤大鼠，造模4周后处死大鼠行免疫组化、苏木素和伊红染色组织学观察。免疫组化结果显示，神经干细胞联合神经节苷脂组大鼠损伤灶脑组织中的BrdU阳性细胞数高于损伤组和神经干细胞移植组，神经干细胞联合神经节苷脂组苏木素和伊红染色出现典型的神经细胞样形态学改变且软化灶消失。张婷勇［30］将Wistar大鼠应用线栓法建立大脑中动脉阻塞模型后随机分为梗死组、骨髓间充质干细胞移植组、细胞移植联合神经节苷脂组。2周后，细胞移植联合神经节苷脂组BrdU免疫组化、苏木素和伊红染色切片中的神经元数量多于细胞移植组，细胞移植组多于梗死组（P＜0.05），提示神经节苷脂可以促进神经干细胞向神经元分化。

3.3 依达拉奉 依达拉奉为新型的氧自由基清除剂，不仅可以清除自由基抑制氧化反应，还可避免血管内皮细胞损害，改善神经功能，临床上多用于缺血性脑梗死和脊髓损伤的治疗。Zeng等［31］通过实验研究依达拉奉体外定向诱导大鼠骨髓间充质干细胞，并探讨依达拉奉诱导大鼠BMSCs分化为神经细胞的电生理特性。该实验从膜通道蛋白水平和细胞电生理功能上证实了依达拉奉诱导大鼠BMSCs分化的细胞具有神经细胞电生理特性。Kim等［32］发现骨髓间充质干细胞移植联合依达拉奉治疗大鼠脑梗死，可使移植的骨髓间充质干细胞在损伤部位更好地存活、增殖分化与迁移，并可有效减轻脑水肿，提高细胞移植治疗的有效率。Itoh等［33］发现依达拉奉可以促进内源性神经干细胞向大鼠脑缺血损伤处迁移，并分化为神经元。

3.4 氟西汀 抗抑郁药物氟西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，其抗抑郁作用的起效与其逆转神经再生有关。研究发现，氟西汀能上调磷酸化的细胞外调节蛋白激酶1／2表达水平，激活的细胞外调节蛋白激酶1／2可以协调神经元的重塑、分化及生存［34］。Chang等［35］通过实验发现氟西汀对神经干细胞的分化和增殖有促进作用，使Tuj1和神经元特异性核蛋白阳性细胞数目增多，而不增加胶质纤维酸性蛋白阳性细胞数目，说明氟西汀能促进神经干细胞向神经元分化而不向神经胶质细胞分化。Malberg等［36］发现，氟西汀可以促进成年雄鼠海马颗粒下层神经前体细胞增殖并向神经元分化。Zusso等［37］研究发现，氟西汀能诱导离体小脑的神经前体细胞向神经元分化。

3.5 中药 近年来，已经有大量研究表明，在一定的诱导条件下，运用单味中药或中药有效成分可以促进干细胞在体内移植或体外培养后分化为神经元。张建平等［38］用人参皂苷Rg1诱导新生大鼠海马神经干细胞向神经元分化，并通过图像扫描分析，结果显示15 mg／kg人参皂苷Rg1干预组海马神经干细胞向神经元分化比例最高。魏会平等［39］通过实验探讨大鼠BMSCs经川芎嗪诱导为神经元样细胞后对大鼠脑损伤模型修复的影响，结果显示经川芎嗪诱导骨髓间充质干细胞24 h后可见较多神经元样细胞，部分细胞间可见网络状连接，且Nestin和NSE表达阳性。李珊等［40］研究发现银杏叶提取物可以促进人脂肪间充质干细胞增殖，并向神经细胞分化。除此之外，还有许多其他关于中药诱导干细胞向神经元样细胞分化的研究，如黄芪诱导大鼠骨髓间充质干细胞向神经元样细胞分化［41］、丹参诱导大鼠骨髓间充质干细胞向神经元样细胞分化［42］、清脑灵诱导大鼠骨髓间充质干细胞分化成神经元样细胞等［43］。

3.6 其他 除上诉药物之外，还有其他中枢神经系统药物对诱导干细胞分化为神经元具有促进作用。如Ling等［44］发现尤瑞克林可以抑制神经细胞凋亡，促进脑缺血后神经干细胞增殖、迁移，并分化为成熟神经元，从而起到神经修复作用。抗躁狂药氯化锂在低浓度（1、3 mmol／L）时能促进NSCs分化为神经元，其促进分化作用主要通过调节细胞外调节蛋白激酶-cAMP反应单元结合蛋白途径及Wnt信号通路来实现［45-46］。丙戊酸作为添加剂诱导神经干细胞向γ-氨基丁酸能神经元分化。褪黑素具有神经营养作用，在临床上主要用于改善失眠。Kong等［47］发现褪黑素能增加NSCs培养基中脑源性神经生长因子、胶质细胞源性神经生长因子等神经营养因子的含量，促进NSCs分化为神经元。还原性谷胱甘肽对帕金森病有辅助性治疗作用，且能诱导BMSCs分化形成神经元，如对其能否诱导人BMSCs分化为多巴胺能神经元进行深入研究，将为帕金森病的治疗开辟一条新的道路。

近年来，中枢神经系统药物联合干细胞移植治疗各种神经系统疾病受到了越来越多的关注，虽然在诱导分化方法方面已经取得了很大进展，但也存在着多方面的问题：①体外干细胞向神经元诱导分化的分子模式和相关基因的调控机制还不清楚，移植产生疗效的确切机制也不清楚。②干细胞移植的安全性、移植治疗的时机和剂量以及移植后干细胞能否在体内长期生存并无限增殖、分化，还需进一步研究。③定向诱导分化的神经元在体内是否能够存活并发挥正常神经细胞的生理功能，尚有待进一步证实。尽管如此，中枢神经系统药物联合干细胞移植治疗中枢神经系统损伤性疾病是一种极有前景的治疗策略。随着对干细胞分化、移植及药物干预等的深入研究，干细胞移植一定会为神经系统疾病的治疗带来更为广阔的前景。

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Research progress of central nervous system drugs on facilitating directional differentiation of stem cells into neurons

DU Yunxia，WANG Xiaohong，WANG Suping
（The First Department of Neurology，Dalian Central Hospital，Dalian Liaoning 116033，China）

Stem cells are a kind of cellswhich have the potential of self-renewal and differentiation.At present，it has received extensive attention that through stem cell transplantation and making it directionally differentiated into neurons to offer therapy for central nervous system disease. The research on the differentiation mechanism and the drugs promoting stem cell directional differentiation has become a hot topic of stem cells transplantation research，the research and development of this has received significant progress at home and abroad.The present paper concluded the source，classification and biological characteristics of stem cells，and summarized the approach to inducing directional differentiation of stem cells and the effect of central nervous system drugs on the directional differentiation of stem cells into neurons.

Stem cells；Directional differentiation；Neuron；Drugs

R971；Q254

A

2095-3097（2014）03-0174-06

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.03.013

2014-03-14 本文编辑：徐海琴）

116033辽宁大连，大连市中心医院神经内一科（杜云霞，王晓虹，王苏平）