蛛网膜下腔出血患者血尿酸水平与脑微循环时间的相关性研究

刘庆新，肖新兴，陈 刚，王文明

蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛是死亡和致残的重要原因，其发病机制尚未完全清楚。以往的研究认为，蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛不仅局限于颅内大动脉，同时还包括脑实质内的微循环。但蛛网膜下腔出血后脑微循环的病理变化目前主要基于动物实验，临床研究较少[1]。

另有研究表明，尿酸可通过炎性反应等多种机制损害血管内皮功能。血尿酸水平升高能否加重或导致蛛网膜下腔出血后脑微循环障碍还未见研究报道。脑微循环时间(microvascular cerebral circulation time，MCCT)是测量脑小血管血流阻力的方法，MCCT延长反映脑小血管阻力增加，脑血流量减少，脑血管自动调节功能下降[1]。本研究以103例住院治疗的蛛网膜下腔出血患者为研究对象，分析血尿酸水平与MCCT的关系，进而探讨尿酸对脑微循环状态的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年3月—2013年1月滨州医学院附属医院住院治疗的蛛网膜下腔出血患者，纳入标准：颅脑CT或腰椎穿刺证实为蛛网膜下腔出血，均有不同程度的头痛、恶心、呕吐、脑膜刺激征等神经系统症状和体征，在发病3 d内住院并完成全脑数字减影血管造影(DSA)检查及血尿酸水平的检测，能治疗随访3～4周。排除标准：伴中重度脑动脉狭窄、颅内占位性病变及有严重心、肾功能障碍患者。共103例蛛网膜下腔出血患者(观察组)入选，其中男54例，女49例；年龄为33～77岁，平均(55.3±9.7)岁；格拉斯哥昏迷评分：13～15分45例，3～12分58例。

因蛛网膜下腔出血患者最常见病因为颅内动脉瘤破裂出血，故另选取同期行DSA检查的颅内动脉瘤患者43例作为对照组。排除标准：伴中重度脑动脉狭窄、颅内占位性病变及有严重心、肾功能障碍患者。其中男23例，女20例；年龄为35～75岁，平均(57.4±9.8)岁。两组患者的性别构成、年龄间有均衡性。

1.2 方法

1.2.1 MCCT测定 按照Udoetuk等[1]方法测定MCCT。患者发病3 d内行DSA检查，均在局部麻醉下进行，术中常规监测心率、血压和血氧饱和度，常规采取4 F血管鞘经股动脉穿刺置管，在透视下先将4 F椎动脉造影管插入双侧颈总动脉颈6水平进行造影，取侧位图像，进行MCCT测定。在侧位图像上，见到大脑中动脉末端显影即可记录机器上所显示时间作为计时起点时间，大脑皮质静脉显影消失为计时终点，二者相减即为MCCT。

1.2.2 血尿酸水平检测 患者入院后24 h内采集空腹静脉血8 ml，在3 000 r/min(离心半径16 cm)、4 ℃下离心10 min。分离血清后在日本LYMPUSAU2700全自动生化仪上测定血尿酸水平，采用酶偶联法。

1.3 症状性脑血管痉挛(SCVS)的诊断标准 (1)蛛网膜下腔出血患者的临床症状经治疗或休息好转后又出现恶化或进行性加重；(2)治疗期间出现偏瘫、失语、偏身感觉障碍等神经系统定位体征；(3)发病后3～14 d又出现偏瘫、偏身感觉障碍、失语、凝视等神经系统定位体征；(4)出现头痛等颅内压升高症状；(5)出院前颅脑CT复查出现新的缺血灶。符合上述1条标准并经颅脑CT 检查排除再出血或急性脑积水后临床诊断为SCVS。

2 结果

2.1 MCCT及血尿酸水平比较 观察组蛛网膜下腔出血患者中，有28例(27.2%)发生SCVS(SCVS组)，75例(72.8%)未发生SCVS(非SCVS组)。对照组、非SCVS组、SCVS组患者MCCT及血尿酸水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中非SCVS组患者MCCT高于对照组，SCVS组患者MCCT及血尿酸水平均高于对照组和非SCVS组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 各组患者MCCT及血尿酸水平比较

注：MCCT=脑微循环时间；与对照组比较，*P<0.05，△P<0.01；与非SCVS组比较，▲P<0.05

2.2 血尿酸水平与MCCT的关系 直线相关分析显示，103例蛛网膜下腔出血患者血尿酸水平与MCCT呈正相关(r=0.67，P<0.01)。

3 讨论

蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛是患者死亡和致残的重要原因。DSA、CT血管造影(CTA)、经颅多普勒(TCD)等可早期对脑血管痉挛做出诊断，约70%的蛛网膜下腔出血患者出现脑血管痉挛。SCVS是指具有脑缺血或脑梗死症状的血管痉挛，20%～30%的蛛网膜下腔出血患者会出现SCVS，引起迟发性缺血性损伤，可继发脑梗死。目前SCVS常在神经功能恶化后才做出诊断，无确切的早期预测、预防和治疗方法[1-2]。SCVS始发于出血后3～5 d，5～14 d为高峰，2～4周逐渐减少。蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发病机制尚未完全清楚。近年来研究表明，蛛网膜下腔出血后即使没有颅内大动脉的痉挛，也可能有微循环的改变，从而产生相应的临床症状、体征等。蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛是否进展为SCVS依赖于脑血管自动调节功能。脑微循环是脑血管调节功能的重要组成部分，脑小血管痉挛可导致脑微循环阻力增加，脑血流量减少。目前关于脑小血管痉挛的研究主要基于动物实验的血流动力学及组织学实验，人类是否存在脑小血管痉挛及其临床意义仍有争议[2]。临床上如何更好地评估小血管痉挛或微循环状态目前有较多探索。MCCT是测量脑小血管血流阻力的方法，是一项非常重要的生理指标，可通过DSA检查而准确测定。MCCT延长反映脑小血管阻力增加，脑血流量减少，脑血管自动调节功能下降[1]。Udoetuk等[1]研究发现：蛛网膜下腔出血患者脑动静脉循环时间及微循环时间延长，MCCT与脑血管痉挛密切相关，MCCT可以作为脑微循环状态诊断和治疗效果评价的标准。蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发病机制尚未完全清楚，多种因素如红细胞分解产物、一氧化氮(NO)、内皮素等导致的血管内皮功能障碍及炎性反应在其发病机制中起到重要作用[3-6]。

研究表明，血尿酸水平增高与高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、肾脏疾病等密切相关，但是高尿酸水平与脑血管疾病发生、发展的相关研究较少且存在争议[7]。大多数研究认为高尿酸水平是急性脑卒中的危险因素，脑卒中患者高尿酸水平与预后不良有关；而个别研究提示高尿酸水平对急性缺血性卒中有保护作用，升高的尿酸具有一定的抗氧化作用，使其对脑血管疾病发生、发展可能具有双重作用。最近，Ryu等[7]研究发现：血尿酸水平是脑微出血重要的独立危险因素，尿酸可通过炎性反应等多种机制损害血管内皮功能。

本研究结果显示，103例蛛网膜下腔出血患者中，27.2%的患者发生SCVS。提示蛛网膜下腔出血早期即出现脑微循环障碍。此外，本组SCVS患者MCCT及血尿酸水平均高于颅内动脉瘤患者及非SCVS患者，且非SCVS患者MCCT高于对照组；血尿酸水平又与MCCT呈正相关。提示MCCT延长与SCVS有关；血尿酸水平升高参与了蛛网膜下腔出血后脑微循环障碍的病理过程，是SCVS的重要危险因素。尿酸参与微循环障碍的病理机制可能有以下几个方面：(1)血尿酸水平升高可促进炎性递质如单核细胞趋化蛋白、核因子κB(NF-κB)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等分泌[7-8]，而炎性反应在脑血管痉挛发病机制中起重要作用；(2)血尿酸水平升高可以促进低密度脂蛋白(LDL)氧化，促进血管平滑肌细胞的凋亡，影响血管平滑肌的收缩舒张功能[7]；而血管平滑肌的功能障碍是脑小血管痉挛的重要机制；(3)血尿酸水平升高能激活血小板，促使微血管内血小板血栓形成，影响脑灌流[7]；(4)尿酸代谢伴随氧自由基的生成，血尿酸水平升高时，氧自由基增加，与血管内皮合成的NO反应生成超氧化氮阴离子(OONO-)，降低NO的浓度，进而损害血管内皮依赖的舒张功能[9]。

本研究初步证明血尿酸水平升高有可能是促进蛛网膜下腔出血后脑微循环障碍的病理机制之一，是SCVS重要的危险因素。但降低血尿酸水平能否减缓或者逆转脑血管痉挛，尚有待于进一步研究。另外，血尿酸水平升高的原因是多方面的，其中包括蛛网膜下腔出血后颅内压增高、高血压导致肾血流量减少、尿酸排泄能力下降等。由于本研究纳入病例数相对较少，主要根据临床表现及MCCT两个方面探讨尿酸在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的作用，未对患者的年龄、性别、出血量、出血部位、高血压、糖尿病、高血脂等相关危险因素进行多因素统计分析，以上结论还需要剔除偏倚因素的大样本研究进一步证实。

1 Udoetuk JD，Stiefel MF，Hurst RW，et al.Admission angiographic cerebral circulation time may predict subsequent angiographic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurosurgery，2007，61(6)：1152-1161.

2 刘庆新，王君霞，王媛，等.血尿酸水平与脑小血管病的关系[J].山东医药，2012，52(9)：37-38.

3 Yeung PKK，Shen J，Chung SSM，et al.Targeted over-expression of endothelin-1 in astrocytes leads to more severe brain damage and vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].BMC Neuroscience，2013，14(1)：131.

4 Güresir E，Vasiliadis N，Konczalla J，et al.Erythropoietin prevents delayed hemodynamic dysfunction after subarachnoid hemorrhage in a randomized controlled experimental setting[J].Journal of the neurological sciences，2013，332(1)：128-135.

5 张峰，刘建峰，李鹏，等.动脉瘤性蛛网膜下腔出血后症状性脑血管痉挛的相关因素研究进展[J].中国全科医学，2012，15(7)：2378.

6 黄永谊.蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛治疗研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2011，19(11)：1829-1830.

7 Ryu WS，Kim CK，Kim BJ，et al.Serum uric acid levels and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke[J].PLoS One，2013，8(1)：e55210.

8 Timóteo AT，Lousinha A，Labandeiro J，et al.Serum uric acid：a forgotten prognostic marker in acute coronary syndromes?[J].European Heart Journal：Acute Cardiovascular Care，2013，2(1)：44-52.

9 Zharikov S，Krotova K，Hu H，et al.Uric acid decreases NO production and increases arginase activity in cultured pulmonary artery endothelial cells[J].American Journal of Physiology-Cell Physiology，2008，295(5)：C1183-1190.