H型高血压与血管性痴呆

李乐亮 综述 李萍 审校

(南昌大学第二附属医院心血管内科，江西南昌 330006)

1 高同型半胱氨酸血症和H型高血压

1.1 H型高血压定义

人体血中的同型半胱氨酸(Hcy)水平在10 μmol/L以上称为高Hcy血症或血浆Hcy水平升高。我国成年高血压患者中伴有高Hcy血症者约占75%(男性占9l%，女性占60%)，这类伴有高Hcy血症的原发性高血压，定义为“H型”高血压[1]。Hcy被认为是原发性高血压中的一个重要危险因素，也有一些研究显示血浆高Hcy和原发性高血压的发生存在着密切的联系，和血压正常的人相比，高血压患者血浆Hcy水平明显较高，可见H型高血压的普遍性和重要性[2－4]。

1.2 Hcy在人体内的代谢及影响

Hcy是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，由蛋氨酸去甲基生成的一种含硫氨基酸，其在体内不能合成，肝脏和肾脏是其代谢的主要器官。Hcy在细胞内主要有3条代谢途径:(1)Hcy在蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)和辅酶VB12的参与下与5－甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸。(2)Hcy在胱硫醚β－合成酶(cystathionine b－synthase，CBS)及辅酶 VB6参与下与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α－酮丁酸。(3)Hcy和三甲基甘氨酸在三甲基甘氨酸同型半胱氨酸甲基转移酶(betaine homocysteine S－methyl transferase，BHMT)的作用下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸(dimethylglycine，DMG)[5－8]。对于引起高Hcy的原因和机制，目前的认识归结为4点:(1)营养因素，如富含蛋氨酸蛋白饮食;(2)VB12、VB6或叶酸缺乏，Hcy在体内分解受阻;(3)杂合或纯合CBS的激活;(4)肾脏对 Hcy清除障碍[9－10]。流行病学研究表明，不论是在心脑血管还是外周血管中，Hcy的升高均和血管疾病密切相关。Refsum等[11]曾进行的一项纳入7 000多例老年人的前瞻性病例对照研究，指出血浆Hcy浓度较高的人群与Hcy浓度正常的人群相比，其脑卒中和心肌梗死的发生率更高，同时血浆高浓度Hcy也是静脉血栓形成、脑卒中和冠心病发生的一个重要危险因素。我国台湾学者在一项中国人群的前瞻性研究中纳入了2 009例受试者，结果表明，在所有受试者中血浆Hcy＞9.47 μmol/L的人患心血管疾病的风险是血浆Hcy正常人的2.3倍，血浆Hcy＞11.84 μmol/L的人与正常人相比其死亡风险增加2.4倍[12]。还有研究显示外周动脉疾病患者血浆中的Hcy水平明显比正常人高，推测血浆中高水平的Hcy可能和外周动脉疾病的发生有密切关系[13]。

2 高Hcy与认知功能

2.1 两者间危险性相关分析

高Hcy血症是脑血管病的重要危险因素之一，而脑血管病又是认知功能减退和痴呆的危险因素之一，因此Hcy也可能是认知功能减退和痴呆的危险因素。血管性危险因素如高血压，血浆高浓度的Hcy等都能促进痴呆的发生[14]。研究发现和其它老年精神性疾病相比，血管性痴呆病人的血浆Hcy水平明显较高，并指出血管性痴呆患者的血肌酐水平、性别、叶酸和VB12缺乏等因素可以预测血浆 Hcy 水平[15－16]。血浆Hcy浓度的升高与认知功能降低及痴呆的发生有明显的相关性，并且血浆Hcy浓度升高可以作为痴呆发生的一个强有力以及独立的危险因素[17]。即使在健康老年人身上，高浓度的血浆Hcy也是导致认知功能损害的一个危险因素，新加坡研究者在对东亚人群的一项研究中发现:对于健康老年人来说，血浆高浓度的Hcy与脑白质体积的减小及认知功能的下降有明显的相关性[18]。

2.2 血浆Hcy参与认知障碍发生的途径

在正常的机体内，Hcy的生成和清除保持着动态平衡，任何原因的蛋氨酸或半胱氨酸代谢障碍，都可导致血浆Hcy浓度升高。上文已指出有相关研究证明了高Hcy可导致认知功能障碍和痴呆的发生。概括起来，其主要通过以下途径参与认知障碍或痴呆的发生:(1)高Hcy血症增加了认知障碍的危险性;(2)高Hcy血症可导致动脉粥样硬化，动脉粥样硬化反过来又可使认知功能下降，导致认知障碍或痴呆的发生;(3)高Hcy血症可促使氧自由基和过氧化氢生成，引起血管内皮细胞损伤和毒性作用。(4)高Hcy血症通过诱导海马神经元凋亡，促进β淀粉样变性及谷氨酸的神经细胞毒性作用。(5)当血浆Hcy长期处于一个较高水平时，其可通过激活N－甲基－D－天门冬氨酸受体而具有神经细胞毒性，从而导致海马神经元死亡，造成患者智力、记忆等功能损害，进而导致认知障碍或痴呆的发生[19－20]。

2.3 血浆Hcy浓度升高导致认知障碍的机制

血浆高Hcy可以直接损害血管内皮，导致内皮功能紊乱。正常的血管内皮细胞可分泌多种血管活性物质，对于维持血管紧张性非常重要，而Hcy可以导致这些血管活性物质的分泌异常;其还能通过促进细胞内活性氧的生成，从而抑制血管的舒张功能[21]。Ferretti等[22]研究发现，Hcy可以加重血浆低密度脂蛋白带来的影响，进而加速动脉粥样硬化的进程，其原因可能与血管内皮的脂质过氧化及氧化损害的增加有关。此外，Hcy还可以增加NADPH氧化酶和活性氧的水平，并且能通过拮抗γ－氨基丁酸A型(GABAA)受体来降低过氧化物氧化还原酶的水平，从而可以导致基质的退化和血脑屏障的破坏。Lominadze等[23]研究发现Hcy可以通过拮抗GABA－A受体来增加金属蛋白酶活性和降低金属蛋白酶组织抑制剂，在高Hcy血症患者中发现其大脑微动脉的渗透压发生改变，这也可能导致血管性痴呆的发生。Kennedy等[24]研究发现Hcy可以增加S腺苷高Hcy(一种强效的甲基转移酶抑制剂)的浓度，而甲基转移酶受到抑制对认知功能有不利作用，痴呆患者前额皮质的S腺苷高Hcy浓度明显比正常人高，而苯乙醇胺－N甲基转移酶(PNMT)和儿茶胺－O甲基转移酶(COMT)的活性比正常人低30%左右。大脑的PNMT的活性和认知功能有明显的相关性(r=0.243)，而COMT的活性也和认知功能相关(r=0.324)。从两者的相关系数来看均和认知功能呈正相关，证明大脑高浓度的S腺苷高Hcy对认知功能和神经损害都有直接作用。综上所述，Hcy通过氧化应激、血管内皮细胞功能损伤、脂质代谢紊乱、降低过氧化物氧化还原酶的水平、增加大脑S腺苷高半胱氨酸浓度等多种机制引起血管病变，导致动脉粥样硬化，增加大脑微动脉的渗透性，对大脑神经元的直接损害等，这些都参与认知功能的改变。

3 控制血压和血浆Hcy水平对血管性痴呆的作用

Hcy是导致心脑血管事件，尤其是脑卒中发生的一个重要危险因素[25]。我国人群脑卒中发生率较高，而脑卒中是血管性痴呆的重要病因，有研究显示Hcy每升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%，而Hcy每降低3 μmol/L脑卒中风险降低约24%[26]。一项关于高血压和认知功能降低的研究中指出长期的高血压可以使认知功能下降并促进痴呆的发生，但是降低血压可以有效的延缓痴呆的发生。研究试验组给予利尿剂和血管经张素转换酶抑制剂，而对照组的高血压患者不予治疗，4年后试验组的高血压患者认知功能障碍的发生率明显较对照组低，说明降压治疗和认知功能障碍之间可能存在正相关性，即血压降低认知障碍发生率也降低，反之当患者血压处于较高水平时，其认知障碍发生率也明显增高。研究还发现当高血压患者给予联合降压治疗时，血管性痴呆的发生率将会更低[25－26]。越来越多的证据显示高血压和脑卒中在认知功能降低和痴呆的发生中起到关键作用，降压治疗可以使痴呆的发生率降低，但是对于高血压患者来说，给予降压治疗是否能预防或防止痴呆的发生?在一个RCTs的meta分析中表明在高危患者中降压治疗可能防止痴呆的发生，但结论尚需进一步考证[27]。

4 前景展望

近年来对血浆Hcy水平日益重视，H型高血压逐渐进入人们的视野，上述诸多证据已经证明高Hcy可以使认知功能降低，进而导致血管性痴呆的发生。既然血管性痴呆作为一种可预防的疾病，那么对影响血管性痴呆发生的危险因素进行深入研究就具有重大意义，降压治疗和降低血浆Hcy浓度是首要及主要的预防措施。营养因素和遗传因素都能导致高Hcy血症，通过适当补充叶酸、VB6及VB12等，或改善生活习惯来降低血浆Hcy水平，同时及早对H型高血压患者进行干预，或许能大幅度减少老年人血管性痴呆的发生。随着现在高血压患者的年轻化，国外的流行病学研究表明中年高血压及早给予降压治疗，其晚年(25年后)血管性痴呆的发生率明显比未服用降压药物的患者低。但是低血压的老年患者其脑组织灌注降低，也容易发生脑卒中及血管性痴呆，即低血压也可以引起血管性痴呆。因此减少血管性痴呆的发生还需要将血压控制在一个合理的范围，但是这个范围具体是多少，目前还没有一个标准，也缺乏足够的临床研究证明，加上不同个体间的变异性，需要将来进一步的结合临床深入研究，确定一个合适的血压范围值，从而将血管性痴呆的发生率降到最低。目前来说，高Hcy直接导致认知功能障碍和痴呆发生的确切机制还不是很清楚，Vermeer等[28]研究发现高Hcy血症导致认知功能减退与磁共振上发现的脑组织结构改变无明显相关，这就说明高Hcy还可能通过其他机制影响认知功能。所以对于高Hcy血症导致血管性痴呆发生的具体机制还有广阔的研究前景。

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