尼可地尔联合法舒地尔治疗不稳定心绞痛的临床研究

刁 军武维恒李 莉巩 雷祁春梅姚理娜李 勇*

（1、江苏省徐州矿务集团总医院，江苏徐州221006；2、山东省枣庄市立医院，山东枣庄277000）

论著／冠心病

尼可地尔联合法舒地尔治疗不稳定心绞痛的临床研究

刁 军1武维恒1李 莉1巩 雷1祁春梅1姚理娜2李 勇1*

（1、江苏省徐州矿务集团总医院，江苏徐州221006；2、山东省枣庄市立医院，山东枣庄277000）

目的探讨尼可地尔联合法舒地尔治疗不稳定心绞痛的临床效果，为PCI相关心肌梗死的预防提供临床依据。方法将238例新确诊的不稳定心绞痛患者分为两组：对照组及尼可地尔联合法舒地尔组（联合组），检测两组患者支架植入术后PCI相关心肌梗死的发生率、心率减速力的变化情况。结果尼克地尔联合法舒地尔可降低PCI相关心肌梗死发生率（P＜0.05）。结论尼可地尔联合法舒地尔可减轻再灌注损伤，改善患者预后。

尼可地尔；法舒地尔；不稳定心绞痛；心率减速力；PCI相关心肌梗死

不稳定心绞痛（unstable angina，UA）属于急性冠脉综合征的范畴，是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的临床综合征，其病情变化多端，可逆转为稳定型心绞痛，也可能迅速进展为急性心肌梗死甚至猝死。包括以下几种亚型：（1）初发劳力型心绞痛，（2）恶化劳力型心绞痛，（3）静息心绞痛，（4）梗死后心绞痛，（5）变异型心绞痛。2007年全球心肌梗死新定义提出PCI相关心肌梗死的概念，定义为基线肌钙蛋白正常的患者行PCI后，如生物标志物（最好是肌钙蛋白）升高超过正常上限的99百分位值的3倍。本研究主要是应用尼可地尔联合法舒地尔，观察PCI相关心肌梗死的发生率，寻找可降低此类心心肌梗死发生的有效方法。

1 资料与方法

1.1 研究人群

本研究收集2013年2月至2014年1月于我院门诊收治的不稳定心绞痛患者238例。其中男159例，女79例。排除标准：术前心肌酶学异常者；有出血倾向者；严重肝肾功能不全者；慢性阻塞性肺疾病；并发炎症感染者；肿瘤患者；精神异常者。

1.2 研究方法

本研究收集了238例不稳定心绞痛患者的临床资料，包括年龄、性别、有无吸烟史、高血压、糖尿病病史、心率等。238例患者被随机分成2组：对照组、尼可地尔联合法舒地尔组（联合组）。术前所有病人顿服水溶性阿司匹林肠溶片300mg和硫酸氯吡格雷300mg，联合组除术前2小时口服20mg尼可地尔，术前静脉给予60mg法舒地尔。238例患者均经桡动脉行冠状动脉造影，术后两组尼可地尔用量均为5mg tid。

1.3 研究指标

1.3.1 一般资料 记录各组病人性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、心率情况，进行比较，评价有无统计学意义。

1.3.2 PCI相关心肌梗死发生率 记录两组病人PCI术后24小时PCI相关心肌梗死的发生率。

1.3.3 24小时动态心电图 记录两组病人术后1

周24小时动态心电图心率减速力测定结果。

1.4 统计分析

统计分析采用SPSS19.0软件，计量资料采用均数±标准差（x±SD）表示，组间比较采用t检验，P＜ 0.05认为有统计学差异。

2 结果

表1 两组一般资料比较

图1 PCI相关心肌梗死发生率

图2 心率减速力的比较

2.1 研究显示，两组之间有关性别、年龄、是否吸烟、有无糖尿病、有无高血压、心率情况进行统计学分析，研究发现。两组之间各变量无统计学意义（P＞0.05），结果见表1。

2.2 两组PCI相关心肌梗死发生率及心率减速力比较，对照组PCI相关心肌梗死发生率为13.5%，联合组为8.6%。研究表明，尼可地尔联合法舒地尔可降低PCI相关心肌梗死发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合组心率减速力为（5.600±0.145），较对照组（3.984±0.097）升高，提示尼可地尔联合法舒地尔可提高迷走神经对心肌的保护作用，两组心率减速力比较差异有统计学意义（P＜0.05），结果见图1、图2。

3 讨 论

本研究中，联合治疗组PCI相关心肌梗死的发生率为13.5%。造成PCI相关心肌梗死的因素主要有：①病人自身因素：既往心肌梗死病史、冠脉搭桥病史、冠心病家族史，年龄大于60岁，女性，糖尿病、高血压、高脂血症，低EF，高CRP，超重，肾功能不全②冠脉病变因素：大隐静脉移植静脉桥，斑块负荷，血栓负荷，破裂斑块，多处病变，C型病变。③操作相关因素：冠脉斑块旋切、支架数目、扩张次数，最大球囊压力，球囊支架尺寸，造影剂量，边支闭塞、一过性急性闭塞，栓塞，血管痉挛等[1]。

尼可地尔属于硝酸酯类药物，同时也是一种ATP敏感性钾通道开放剂，主要作用机制为激活细胞质鸟苷酸环化酶，增加钾离子从细胞内的流出，使得静息膜电位负值增大，动作电位缩短，钙的内流减少，细胞内钙水平下降，导致血管平滑肌松弛和血管舒张，并减少ATP的消耗[2-3]。尼可地尔最终作用的效应器是线粒体，开放线粒体ATP敏感的钾通道，关闭线粒体通透性转换孔，从而减少再灌注损伤[4-5]。

法舒地尔是一种新型细胞内钙离子拮抗剂，临床上主要用于蛛网膜下腔出血术后脑血管痉挛的防治。其主要作用机制是特异性的抑制Rho激酶的活性。Rho激酶参与了多种细胞功能，如平滑肌收缩、应力纤维的形成、细胞骨架的重构、细胞分化与转移、细胞凋亡等[6]。既往研究显示，法舒地尔可通过钙离子拮抗作用和抑制Rho激酶活性达到扩张血管的作用，解除小血管和微血管痉挛，从而改善心肌缺血[7-8]。

此外由于PCI相关心肌梗死发生时，心肌由于有效灌注降低而发生变性、坏死、重构，从而对心室壁的刺激增强，通过心-心反射活动使心脏的自主神经功能受损，迷走神经活动下降、减速力降低，导致心肌细胞电稳定性减弱，导致恶性心律失常[9]。其中发生恶性心律失常甚至心脏猝死很大程度上是迷走神经直接调节作用的下降。这种作用下降一方面使交感神经的作用降低，反射性增加了交感活性，使心率加快；另一方面是因为迷走神经对心脏的直接作用除减慢传导、减慢心率外，还有重要的心脏保护作用。迷走神经直接调节作用减低，将导致临床上容易出现伴随心率加快的恶性心律失常和心脏猝死，即所谓的交感风暴[10]。心率减速力（DC）是指Holter记录中，凡相邻两个心动周期中后一个周期较前一个周期延长的现象[11]，其值反应患者迷走神经张力的高低，DC值降低提示迷走神经兴奋性降低，其对人体的保护性作用相应下降，患者猝死的危险性增加；相反，DC值正常提示迷走神经对人体的保护性作用较强，猝死的风险相对较低[12]。目前，DC值被认为是急性心肌梗死患者发生恶性心律失常和心脏性猝死的独立预测指标。

本研究发现，尼可地尔联合法舒地尔可可降低PCI相关心肌梗死发生率，联合组DC值较对照组升高提示尼可地尔联合法舒地尔可增加迷走神经张力，使迷走神经兴奋性增加，对人体的保护作用增强。

如何有效的预防及减少PCI相关心肌梗死的发生率已成为研究热点。本次研究中，术前给予尼可地尔，术后联合法舒地尔，PCI相关心肌梗死的发生率较对照组有所降低，心率减速力较对照组有所升高，可观察到尼可地尔对心肌保护的作用趋势，其可能是由于尼可地尔联合法舒地尔通过不同途径例如抑制细胞内钙超负荷、血管平滑肌松弛和血管舒张，并减少了ATP的消耗、并增加药物性缺血性预适应，抑制细胞凋亡，减少再灌注损伤等。从而减少缺血对心室壁的刺激，通过减少心-心反射，提高迷走神经活性及心率减速力，从而减少恶性心律失常的发生。但本研究采用样本量较少，仍需大量样本资料证实尼可地尔联合法舒地尔是否可改善PCI相关心肌梗死患者预后。

［1］ 郭青榜,关瑞锦.PCI相关心肌梗死的临床研究进展[J].医学信息（上旬刊）,2011,24(4):2166-2167.

［2］ 林丽纺.尼可地尔对急性心肌梗死的短期预后分析[J].中外医疗,2012,31(10):89-89.

［3］ Maslov LN，Lishmanov Iu B，Oeltgen P et al.Preconditioning impact on coronary perfusion during ischemia and reperfusion of heart. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova,2012,98(4):433-448.

［4］ 石昕,吕明睿,李星云等.尼可地尔治疗不稳定心绞痛疗效观察[J].中国实用医药,2013,8(10):177-178.

［5］ Andersen A,Povlsen JA,Botker HE et al.Ischemic preconditioning reduces right ventricular infarctsize through opening of mitochondrial potassium channels.Cardioloy,2012,123(3): 177-180.

［6］ 薛成爱,刘永芹.盐酸法舒地尔对急性心肌梗死患者的疗效观察[J].河北医药,2011,33(4):571-572.

［7］ 曹庆博,王庆久,王津文等.盐酸法舒地尔治疗冠心病不稳定性心绞痛的疗效观察[J].中国现代药物应用,2011,05(19):7-8.

［8］ 屈敦涛,周于禄.法舒地尔对不稳定型心绞痛患者心功能及IL-6、IL-8和TNF-α表达的影响[J].医学临床研究,2011,28 (9):1753-1755.

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［10］ 孙海燕.心率减速力测定对恶性心律失常性心脏猝死的预测价值[J].江苏实用心电学杂志,2012,21(1):6-8.

［11］ 牛俊芳,李佳.急性心肌梗死微伏级T波电交替及连续心率减速力分析[J].中华临床医师杂志,2013,(12):5580-5582.

［12］ 黄佐贵，李晓华，杜国伟等.心率减速力对肺心病心力衰竭患者的预警研究.中国心血管病研究，2013,11（11）:869-872.

Analysis the effect of nicorandil combined with fasudil hydrochloride on patients with unstable angina pectoris

DIAO Jun,WU Wei-heng,LI Li,GONG Lei,QI Chun-mei,YAO Li-na,LI Yong
(The Second Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China)

ObjectiveTo discuss the clinical effect of nicorandil combined with fasudil hydrochloride in the treatment of unstable angina pectoris，and provide a clinical basis for the prevention of PCI related myocardial infarction.Methods238 patients with unstable angina pectoris were divided into two groups:control group，nicorandil combined with fasudil group(combined group)，then studying the rate ofPCI related myocardial infarction and deceleration capacity of rate.ResultsNicorandil combined with fasudil hydrochloride can reduce the incidence of PCI related myocardial infarction（P＜0.05）.ConclusionNicorandil combined with fasudil hydrochloride can reduce the injury of ischemia-reperfusion and improve the rognosis of the patients.

Nicorandil;fasudi;unstable angina;Deceleration capacity of rate

*李勇为本文通讯作者。