内源性硫化氢在肿瘤中的研究进展

李 明,王天晓

(河南大学药学院,河南开封475004)

内源性硫化氢在肿瘤中的研究进展

李 明,王天晓*

(河南大学药学院,河南开封475004)

硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)是继一氧化氮和一氧化碳之后的第三种气体信号分子,参与体内多种生理及病理过程,具有广泛的生物学效应。内源性H2S与肿瘤发生发展之间的关系已成为当前医学领域的一项崭新的研究课题。

硫化氢;气体信号分子;肿瘤

硫化氢(Hydrogen sulfide,H2S)是继一氧化氮(nitric oxide,NO)和一氧化碳(carbonic oxide,CO)之后发现的第三种气体信号分子[1]。三百多年来,人类对H2S的研究主要集中于其毒性作用,直至上世纪90年代,人们才发现在生物体内有内源性H2S的生成,其在心血管系统、中枢神经系统及胃肠道等组织器官发挥重要的病理生理学作用。近年来,H2S与肿瘤的关系也已引起广泛关注。

1 内源性H2S的生成

内源性H2S的生成有多条途径,在细胞浆内主要以L-半胱氨酸(L-cysteine,L-Cys)为底物,在胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)和胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)的作用下产生;在线粒体内,以β-巯基丙酮酸为底物,在巯基丙酮酸转硫酶(mercaptopyruvate transsulphurase, MPST)的作用下产生。其中由CSE和CBS催化LCys生成H2S是其主要途径[2-3]。机体内CSE和CBS的表达具有组织特异性,神经系统内主要有CBS,而没有CSE,血管等具有平滑肌的组织上只有CSE表达而无CBS,肝脏和肾脏则同时表达有CBS和CSE[4]。机体中的H2S,l/3以H2S气体形式存在,2/3以硫氢化钠(Sodium hydrosulfide,Na HS)的形式存在,Na HS体内可解离为钠离子和硫氢根离子,后者与体内氢离子结合生成H2S,H2S与Na HS之间存在动态平衡。

2 内源性H2S促进肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞凋亡

H2S发挥生物学效应的重要机制是调节细胞的增殖和凋亡。H2S参与血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、心肌细胞、神经细胞等近二十种细胞的增殖和凋亡,从而参与机体心血管、神经、内分泌、消化等众多系统的生理及病理生理调节。H2S对于机体各系统细胞增殖的调节多表现为抑制增殖[5]。然而近年来研究发现,肿瘤细胞也能产生内源性H2S,并且肿瘤细胞依赖其生存生长。如在结肠癌和卵巢癌等肿瘤细胞中,内源性H2S则发挥促进细胞增殖的效应[6-7],从而促进肿瘤细胞的生存及生长。而H2S对细胞凋亡的调节则随不同的生理及病理生理状态而有所不同。如H2S诱导血管平滑肌细胞凋亡,参与维持血管的正常结构。在心肌细胞及神经元细胞中H2S可拮抗缺血、缺氧等因素诱导的细胞凋亡,发挥细胞保护作用[8-9]。在胰腺腺泡细胞和胰岛细胞H2S多表现为诱导细胞凋亡[10]。但在肿瘤细胞中,内源性H2S能够抑制化疗药物诱导的结肠癌细胞凋亡,前期研究[11]也发现,降低细胞内源性H2S水平可明显促进肝癌Hep G2细胞凋亡。

在H2S调节细胞增殖和凋亡的分子机制研究中发现,PI3K/Akt信号通路是H2S发挥生物学效应的重要途径。PI3K/Akt信号通路是细胞内重要的促增殖和抗凋亡通路,与人类多种肿瘤的发生发展密切相关[12]。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)作为酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的主要下游分子,催化产生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)并激活Akt,活化的AKt引起下游与细胞周期及细胞凋亡相关的靶蛋白的磷酸化级联反应,从而对细胞生长与存活、增殖与凋亡、血管生成及细胞迁移等多种生物过程起重要的调节作用。

3 内源性H2S调节肿瘤细胞的能量代谢

肿瘤细胞与正常细胞的能量代谢过程不同。肿瘤细胞即使在供氧充足的条件下,也主要依赖糖酵解提供能量,其耗糖速度远大于正常细胞[13-15],肿瘤细胞这种获取能量的特性被称为“Warburg效应”。近年来,肿瘤代谢异常现象再次引起人们的重视,这种“Warburg效应”又开始成为肿瘤研究的焦点。

肿瘤细胞的糖酵解过程受多个酶的调节,这为肿瘤治疗提供了很多潜在的靶点。葡萄糖转运蛋白1 (glucose transporter 1,GLUT1)作为转运载体跨膜转运葡萄糖,是糖代谢限速的第一步。GLUT1是葡萄糖转运蛋白中最“活跃”的一个,几乎在所有的肿瘤细胞都表达,而且在食管癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌等多种癌组织中发现GLUT1表达上调[16-17],恶性肿瘤细胞通过调控GLUT1加速糖酵解,为肿瘤细胞提供更多能量。糖酵解过程的三个关键酶—己糖激酶(hexokinase,HK)、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶对肿瘤的发生发展具有关键作用。HK是糖酵解的第一个限速酶,催化葡萄糖产生6-磷酸葡萄糖,后者不仅可经过氧化磷酸化或糖酵解生成ATP,还参与核苷酸等重要物质的合成[18]。与线粒体外膜连接的HKII具有抗凋亡的作用,抑制其活性则可诱导细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤的作用[19]。糖酵解的第二个限速反应由磷酸果糖激酶(phosphofructokinase, PFK)催化,活化的PFK-1可以增强糖酵解作用,促进肿瘤细胞的增殖。丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)是细胞糖酵解通路的另一个关键酶,也是在肿瘤发生中细胞糖代谢异常的关键酶。M2-PK在肿瘤细胞中高表达,切换M2-PK的表达至M1-PK亚型将导致Warburg效应的逆转[20],同时M2-PK的核易位可以caspase依赖的方式诱导细胞凋亡[21-22]。乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)负责在糖酵解的最后一步将丙酮酸转化为乳酸。抑制LDH将导致线粒体的呼吸作用受刺激而代偿性地激活,从而抑制肿瘤的增殖和潜力形成。因此,调控上述这些酶的表达和活性可调控肿瘤细胞的增殖和凋亡。

德克萨斯大学医学部的研究人员[6]发现,内源性H2S是结肠癌细胞代谢中的一个关键因子。结肠癌细胞内有CBS(胱硫醚-β-合成酶,cystathionine-βsynthase)的高表达,生成了大量的硫化氢,结肠癌细胞利用硫化氢来生成能量,从而进行分化、生长以及侵袭宿主。当采用化学方法阻断CBS活性时,结肠癌细胞的生长会受到抑制;当将患者来源的结肠癌肿瘤细胞植入到“裸”鼠体内时,阻断CBS同样观察到抗结肠癌效应。Sanjib等[7]研究发现,卵巢癌细胞中的CBS蛋白可促进细胞ATP的合成,降低卵巢癌细胞中CBS的表达可抑制细胞内ATP的生成。因此, CBS蛋白与肿瘤细胞糖酵解途径关键酶之间的关系将成为研究的热点,对于寻找肿瘤治疗的新靶点及新的抗肿瘤药物研究具有重要意义。

4 内源性H2S与肿瘤细胞耐药性的产生

肿瘤细胞的耐药性是临床肿瘤化疗失败的重要原因之一。因此,研究肿瘤耐药性产生的新的作用机制,寻找新的作用靶点,对于克服肿瘤的耐药性至关重要。研究发现,内源性H2S可能参与了耐热肝癌细胞Hep G-2/tt的形成,而肝癌细胞耐热后,容易产生多药耐药性。此外,在卵巢癌细胞中,CBS还可促进卵巢癌的发展进程并诱导耐药性的产生[7]。由此可见,内源性H2S可能与肿瘤细胞多药耐药性的产生密切相关。那么内源性H2S是否是肿瘤细胞MDR产生的关键因素,内源性H2S及其产生体系是否能成为肿瘤细胞MDR重要的防治靶点,还有待进一步研究。

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[责任编辑 段金卯]

The Research Progress of the Endogenoas His in the Field of Cancei

LI Ming，WANG Tianxiao*
（Pharmaceutical College of Henan University，Kaifeng，Henan 475004，China）

Hydrogen sulfide（H2S）is the third gas signaling molecule following nitric oxide（NO）and carbon monoxide（CO）.H2S was involved in many physiological and pathological processes in vivo with a wide range of biological effects.Recently，the relations between the endogenous H2S and tumorigenesis has also become a new field of current medical research.

H2S；gas signaling molecule；tumor

Q756

A

1672-7606(2014)03-0226-03

2014-06-12

李明(1977—),女,河南商丘人,讲师,从事药理学教学与科研工作。

*通讯作者:王天晓(1975—),女,吉林长春人,博士,副教授,硕士生导师,从事生物制药教学与科研工作。