低分子肝素治疗孕足月病理性高凝状态的效果评价

李书平，陈友国

（江苏省常州市第二人民医院产科，江苏常州，213003）

低分子肝素治疗孕足月病理性高凝状态的效果评价

李书平，陈友国

（江苏省常州市第二人民医院产科，江苏常州，213003）

目的探讨低分子肝素治疗孕足月病理性高凝状态的有效性和安全性。方法选取本院分娩D-聚体高于参考值的孕产妇160例并分为治疗组和对照组，每组80例。治疗组予低分子肝素钙4 100 U皮下注射，1次／d，7 d为一个疗程；对照组不予抗凝治疗。同时监测7 d低分子肝素应用后、术后／产后2 d的凝血功能、D-二聚体值及血常规、妊娠及围产儿结局。结果低分子肝素能明显降低血液高凝状态，能使围生期病理性高凝状态转变为生理性高凝状态，从而降低VTE及DIC的发病率。结论低分子肝素钙能安全有效地预防并治疗孕妇病理性高凝状态，值得临床推广应用。

低分子肝素；孕足月；病理性高凝状态；生理性高凝状态

高凝状态对孕妇、胎儿及新生儿均有可能产生不良的并发症，其中包括妊娠高血压综合征（PIH）、妊娠肝内胆汁淤积综合征（ICP）、弥散性血管内凝血（DIC）、胎儿宫内生长发育迟缓（IUGR）、胎盘早剥、胎盘梗死、羊水过少反复流产、死胎、死产新生儿颅内出血及末端肢体畸形。孕妇的高凝状态使其发生血栓栓塞性疾病（VTE）的比例显著增高，发生率为0.76‰～1.72‰，约为非孕妇的4倍，是发达国家中母亲死亡的首要致死原因。29%～79%产妇患有血栓形成综合征。本研究探讨低分子肝素抗凝治疗围生期病理性高凝状态的疗效，并结合血小板计数（PLT）、血小板平均体积（MPV）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体（D-Dimer）等指标的水平来进行评价，以期降低围生期母儿并发症，提高母儿安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选用2012年1—12月在本院分娩的D-二聚体测定值高于围生期生理性血凝指标的孕产妇160例，围生期生理性血凝指标参考中国健康孕产妇人群血浆D-二聚体（免疫比浊法）的95%参考范围：≥35周者≤3.19 mg／L；自然分娩后第2天者≤3.2 9 mg／L；剖官产后第2天者≤3.80 mg／L。所有孕产妇肝肾功能尚正常；无出血病史、无血栓性疾病史及肝肾病史；近期未用止血药物；无明确的低分子肝素过敏史或过敏体质；无明显妊娠合并症及并发症。将上述患者按入院顺序随机分为治疗组和对照组，每组80例。2组孕妇年龄、孕周、胎次、妊娠合并症比较差异无统计学意义（P＞0.05），若在低分子肝素疗程结束前分娩者视为无效。

1.2 治疗方法

治疗组予低分子肝素钙（速碧林，Nadropafin Calcium，Fraxi Parine，那屈肝素钙注射液，葛兰素史克公司生产）4100U腹部皮下注射，1次／d，需择期剖宫产者术前24 h停用低分子肝素，7 d为一个疗程；对照组不予抗凝治疗。比较2组监测入院、7 d低分子肝素应用疗程结束后分娩前及术后／产后2 d的凝血功能，监测指标包括血小板计数、平均血小板体积、血D一二聚体浓度、维蛋白原浓度、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间并记录妊娠结局。各组空腹静脉采血，空腹采肘静脉血1.8 mL于含0.109 mol／L枸橼酸钠的抗凝管内抗凝剂与静脉血比例为1∶9，立即混匀，3 000 r／min离心10 min，2 h内完成测定。凝固法检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）；免疫比浊法测定D-二聚体（D-dimer）；血小板计数（PLT）、血小板压积（PLV）选用脉冲信号技术。所用仪器及试剂：血浆D-二聚体为日本Sysmex，试剂及指控品为德国Siemens；PLT：库尔特法，通道检测原理，XE-2100；肝肾功能测定：酶法，罗氏有限公司；凝血功能［凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）］：凝固法，全自动凝血分析仪，CA-7000，Sysmex。

2 结果

治疗组7～10 d疗程后血PT、TT、APTT、FIB、PLT、MPV与对照组比较无显著差异（P＞0.05），而D-二聚体浓度显著低于对照组（P＜0.05）。见表1、2。

表1 2组治疗前相关监测指标比较

表2 2组治疗后凝血状态指标比较

低分子肝素钙能安全有效地降低血液的高凝状态。治疗组7～10 d疗程后，发生产后出血1例，新生儿窒息1例，DIC和VTE均为0例；对照组发生产后出血7例，新生儿窒息8例，DIC2例及VTE1例。治疗组母儿并发症发生率明显降低，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

妊娠血液高凝状态是较为常见的现象，妊娠血液高凝状态多由先天遗传性血栓形成倾向、后天获得性的危险因子、免疫失调和多种缺陷的共同参与导致。妊娠期血液高凝状态的原因包括促凝因子水平的增高，抗凝物水平降低以及纤维蛋白溶解减少。凝血功能检查是孕产妇产前检查的常规项目，是监测孕妇凝血功能的重要指标。妊娠期，尤其妊娠晚期妇女，其凝血活性增加，纤溶活性降低，易导致血液高凝。高凝状态虽然对产后止血有益，但如果发生死胎、胎盘早剥、感染等，则可导致组织损伤，组织凝血活酶类促凝物质进入母体血液，诱发弥散性血管内凝血，消耗大量凝血因子和血小板，并激活纤溶系统，增加出血倾向和孕产妇风险。因此凝血功能监测，尤其是D-二聚体的测定可以对可能发生的血栓倾向以及继发纤溶亢进进行全面评估，有利于及早发现、及时干预，尽量减少孕产妇意外事件。病理性高凝状态能继发妊娠并发症，即使无血栓史或孕期高血压，也应该建议进行代谢、凝血异常的检测，对其血栓形成倾向及其影响进行评估。目前孕妇VTE和DIC的预防治疗缺少灵敏、可靠、低创伤的实验室指标，在全国各级医院中产科尚未重视VTE的预防治疗，无明确的临床诊疗规范，尚缺少大量的临床随机对照试验。因此，有关血栓性疾病的防治工作已成为基础研究与临床实践中急需解决的重大课题。

产科领域的抗凝治疗已引起了围产医学工作者的广泛关注，但产科抗凝治疗时应注意掌握指征，并遵循循证医学的相关证据进行合理抗凝。抗凝药物被尝试用于VTE和DIC的预防治疗，主要有华法林、阿司匹林、肝素。华法林可以通过胎盘而增加流产和死产的风险，孕早期可致畸，而且副作用大，易引起出血；阿司匹林因易于通过胎盘，并可由乳汁分泌，故妊娠期、哺乳期妇女禁用；妊娠期使用肝素是安全的，因为肝素不通过胎盘，并且不在乳汁中分泌。在非妊娠期妇女中，随机对照试验证实，低分子肝素（LMWHs）具有与整分子肝素（UFH）相近甚至更好的疗效，而且使用低分子肝素（LMWHs）很安全，其血小板减少、全身性骨质疏松、出血及过敏等副作用都较其他抗凝药物更小，而且易于监测。由于低分子肝素对母儿的安全性高，近来被广泛应用于预防具有血栓形成倾向的妊娠妇女，成为治疗和预防的首选药物。低分子肝素钙是一种新型的抗凝血酶III依赖性抗血栓形成药，其药理作用与普通肝素钠基本相似。普通肝素可分离抗血栓活性和抗血凝活性，血浆中凝血酶（IIa）活性与血凝关系密切，因子Xa活性与血栓形成关系较密切。由于本品抗因子Xa活性与抗因子IIa活性比值为2.5～5.0，而普通肝素为1.0左右，因此本品对体内、外血栓，动、静脉血栓的形成有抑制作用。本品能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物和纤溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和，对血小板功能亦无明显影响。本品对血栓溶解有间接协同作用，可用于治疗已形成的深部静脉血栓。预防性抗血栓只需每天皮下注射一次，一般不需要实验室监测。本品无三致（致突变，致畸胎，致癌）毒性。本品在肝脏代谢，肾脏清除，不能透过胎盘，可用于预防和治疗深部静脉血栓形成。预防治疗皮下注射通常至少持续7 d。

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Effect assessment of low molecular heparin on treatment of full-term pregnant women with pathological hypercoagulabale stage

LI Shuping，CHEN Youguo
（Department of Obstetrics，Changzhou Second People′s Hospital，Changzhou，Jiangsu，213003）

ObjectiveTo explore the safety and efficacy of low molecular heparin in the treatment of full-term pregnant women with pathological hypercoagulabale stage.Methods160 pregnant women with over standard level of D-dimer were divided into treatment group and control group，80 cases in each group.The treatment group was treated with low molecular heparin calcium 4 100 U by subcutaneous injection once per day，7 days were considered as a course of treatment.The control group was not conducted with anticoagulant therapy.Coagulation function，D-dimers and blood routine，pregnancy and perinatal outcome were monitored at the time points of 7 days after application of low molecular heparin and two days after spontaneous delivery or operation.ResultsLow molecular heparin could significantly improve hematological hypercoagulabale stage，and it is able to make the perinatal pathological hypercoagulabale stage transform to normal hypercoagulabale stage in order to reduce the incidence rate of VTE and DIC.ConclusionLow molecular heparin can prevent and treat the perinatal pathological hypercoagulabale stage effectively in full-term pregnant women，so it is worthy of clinical application.

low molecular heparin；full-term pregnancy；hypercoagulabale stage；physiological hypercoagulabale stage

R 714.2

A

1672-2353（2014）05-139-03

10.7619／jcmp.201405048

2013-12-15

陈友国