表柔比星联合紫杉醇治疗三阴性乳腺癌的效果分析

杨庄青,邹天宁,刘德权,李梅,王茂华,李少林

(1.昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院 乳腺科,云南 昆明 650118;2.昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院 病理科,云南 昆明 650118;3.重庆医科大学基础医学院 重庆 400016)

表柔比星联合紫杉醇治疗三阴性乳腺癌的效果分析

杨庄青1,邹天宁1,刘德权1,李梅2,王茂华1,李少林3

(1.昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院 乳腺科,云南 昆明 650118;2.昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院 病理科,云南 昆明 650118;3.重庆医科大学基础医学院 重庆 400016)

目的 研究分析应用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法治疗三阴性乳腺癌的效果。方法 经筛选将昆明医科大学第三附属医院40例三阴性乳腺癌患者做为研究对象，采用应用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗法进行治疗，分别测定其治疗前后叉头框蛋白A1（fork box protein A1，FOXA1)、乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1)蛋白表达水平、肿瘤直径大小。结果 治疗后，患者的FOXA1、BRCA1蛋白表达水平降低，与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.05)；治疗后，患者肿瘤直径减小，与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.01)。结论 采用应用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗，对三阴性乳腺癌患者进行治疗，治疗后疗效显著，FOXA1、BRCA1水平改善，肿瘤直径减小。

三阴性乳腺癌；新辅助化疗；表柔比星；紫杉醇

乳腺癌是目前严重威胁女性生命健康的一种恶性肿瘤疾病,全球每年有超过100万的妇女患有乳腺癌,死亡率达到50%左右［1］。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NCT)多应用于不能进行手术的晚期乳腺癌患者,通过NCT使肿瘤恶化程度降低,达到可以进行手术的目的。新辅助化疗中最有效的2类药物为蒽环类(吡柔比星、表柔比星)及紫杉类(紫杉醇)［2］。三阴性乳腺癌是指人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)3种受体的表达均为阴性的一种乳腺癌疾病［3］。现应用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法治疗三阴性乳腺癌,效果较好,现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月～2013年6月在昆明医科大学第三附属医院乳腺科接受过治疗的乳腺癌患者作为本研究的研究对象。纳入标准:①经检测,人表皮生长因子受体2、孕激素受体、雌激素受体3种受体的表达均为阴性,根据诊断标准判定为三阴性乳腺癌患者。②获得患者知情同意,签署知情同意书。排除标准:①孕产妇、哺乳期妇女;②合并有心、肝、肾功能障碍者;③合并有其他严重的恶性肿瘤者;④合并有其他可能影响本研究结果的疾病。符合纳入标准及排除标准的共40例患者,平均年龄(40.22±9.57)岁,平均肿瘤直径为(4.02±2.81)cm。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案:40例患者均采用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法,于第1天静脉滴注表柔比星［epirubicin,EPI,辉瑞制药(无锡)有限公司,批号20120123］70mg/m2;根据临床经验,为了避免心脏、血液系统中毒,紫杉醇需按照实际情况减少用量;因此,于第1天、第7天静脉滴注紫杉醇(paclitaxel,PTX,哈药集团生物工程有限公司,批号20120215)120mg/m2;3周为一治疗周期,共治疗2个周期。紫杉醇滴注前需静脉注射12.5mg地塞米松(dexamethasone,DXMS,吉林精优长白山药业有限公司,批号20120217),预防患者过敏反应。

1.2.2 样本采集及处理:于患者治疗前、后,测量肿瘤直径;检测癌细胞的叉头框蛋白A1(fork box protein A1,FOXA1)、乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)蛋白表达水平;比较患者治疗前后上述指标变化。40例患者的三阴性乳腺癌的切除样本,加入10%的甲醛溶液固定,脱水后使用石蜡包埋制成厚约3.5 um的切片,采用免疫组化EnVision法检测患者治疗前后FOXA1、BRCA1表达情况。FOXA1多克隆抗体、BRCA1抗体购自上海瑞生生物制品有限公司,浓度分别为1∶200、1∶50。

1.2.3 结果判定:FOXA1在癌细胞的胞核及胞浆中均有表达,阳性表达百分比P分为11个等级,等级1为0%,以后每个等级增加10%,11等级为100%;阳性表达强度I分为3个等级,1级为黄色;2级为棕黄色;3级为棕色。FOXA1表达水平分值S=P×I［4］,S值小于3时,为阴性表达;S值在 3～30时,为阳性表达。BRCA1蛋白在癌细胞的细胞浆中有表达,在正常细胞中则在细胞核中有表达。根据细胞浆中棕黄色细胞数所占百分比测定其表达水平,当棕黄色细胞数大于10%时,判定为阳性。

1.3 统计学方法 将所得数据经SPSS17.0进行统计学分析,正态计量数据用“±s”表示,正态计量资料组间比较采用t检验,样本率的比较采用卡方检验;以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后肿瘤直径大小 患者在采用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法后,检测肿瘤直径大小,与治疗前相比,肿瘤直径减小,差异具有统计学意义(P＜0.01,见表1)。

表1 患者治疗前后肿瘤直径大小比较Tab.1 Comparison of tumor size in patients before and after treatment

2.2 患者治疗前后FOXA1水平变化 患者在采用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法后,检测癌细胞中FOXA1水平,与治疗前相比,FOXA1蛋白表达水平下降,差异具有统计学意义(P＜0.05,见表2)。

表2 患者治疗前后癌细胞FOXA1蛋白表达水平比较Tab.2 Comparison of FOXA1 protein expression levels in patients before and after treatment

2.3 患者治疗前后BRCA1水平变化 患者在采用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法后,检测癌细胞细胞浆中BRCA1蛋白水平,与治疗前相比,BRCA1蛋白表达水平下降,差异具有统计学意义(P＜0.05,见表3)。

表3 患者治疗前后癌细胞BRCA1蛋白水平比较Tab.3 Comparison of BRCA1 protein level in patients before and after treatment

2.4 患者治疗情况 40例患者均完成了2个周期的治疗,有2例患者(5.00%)在新辅助化疗后仍不宜进行手术,其余38例患者(95.00%)在化疗后均接受了手术治疗。

2.5 免疫组化结果

图1 乳腺癌组织中FOXA1、BRCA1阳性表达(SP×400)Fig.1 Expression of FOXAL and BRCA1 in breast cancer tissue(SP×400)

3 讨论

乳腺癌患者中有15%的患者是三阴性乳腺癌,即人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)3种受体的表达均为阴性。我国三阴性乳腺癌的患者发病年龄较小,一般低于其他乳腺癌类型的患者,且发病妇女中社会地位较低者居多;三阴性乳腺癌患者的肿瘤直径较大,淋巴结的阳性率较高且局部复发率较其他乳腺癌患者而言较高［5］。本研究选取的患者经检测人表皮生长因子受体2、孕激素受体、雌激素受体3种受体的表达均为阴性,诊断为三阴性乳腺癌患者。

新辅助化疗用于治疗不能进行手术的局部晚期乳腺癌,通过降低癌症分期使患者达到手术治疗的要求,尽早进行手术,一般会选择起效快、毒副作用较小的药物进行治疗。表柔比星是蒽醌类化合物,具有高度的抗肿瘤活性,能够在肿瘤组织中达到较高的浓度值,急性不良反应较少［6］。紫杉醇是紫杉类药物,对于乳腺癌的治疗较为有效。因此,在表柔比星化疗的基础上使用紫杉醇能够进一步提高疗效,减少不良反应的发生［7］。本研究就是采用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法来治疗三阴性的乳腺癌患者。

FOXA1(叉头框蛋白)具有保护、调节DNA转录的作用,并且调控着生物演化的众多关键步骤,比如细胞新陈代谢、生长增殖、分化凋亡、转移等。细胞生长环境的改变以及肿瘤细胞的生成和发展大多由于FOXA1蛋白的降解所导致。因为FOXA1蛋白控制着细胞转变的多种过程,所以FOXA1蛋白的降解与突变会导致肿瘤细胞生成与扩散。研究表明,当癌症发生晚期,FOXA1突变导致蛋白表达水平增加,癌症发生程度越高,FOXA1蛋白阳性率越高,蛋白阳性百分比以及蛋白阳性表达强度均升高［8］。本研究中,三阴性乳腺癌患者治疗前,FOXA1蛋白表达水平S值为(19.27±1.8),采用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法治疗后,癌细胞细胞浆及细胞核中FOXA1蛋白表达水平S值下降为(9.48±1.35),下降显著,且差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明表柔比星联合紫杉醇有效控制了癌细胞的扩散,达到了降低癌症分期的作用。

BRCA1蛋白对细胞的生长具有较为重要的作用,通过修复DNA的双螺旋结构,调节细胞的分裂周期,使细胞生长正常进行。乳腺癌中BRCA1蛋白的突变率较高,在家族性乳腺癌患者中,BRCA1发生突变的情况较为常见。若生殖细胞上的BRCA1蛋白发生突变,那么极易患乳腺癌,且患病年龄较小。BRCA1蛋白水平对于判断乳腺癌发展程度及预后的评估具有指导作用。较高的BRCA1蛋白水平预示着乳腺癌已发展至较为严重的阶段,本研究中,三阴性乳腺癌患者治疗前的BRCA1蛋白水平为(22.91±10.18)%,采用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法治疗后,癌细胞细胞浆中的BRCA1蛋白表达水平棕黄色细胞数所占百分比下降至(13.21±7.92)%,下降明显,且差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明表柔比星联合紫杉醇有效控制了癌细胞的扩散,达到了降低癌症分期的效果。

本研究对象就诊时,肿瘤直径大多数大于3.0 cm,部分患者肿块已与胸腔壁连结,不适于进行手术,经过2个观察周期的治疗,多数患者的肿瘤直径减至3.5 cm以下,40例患者中,有95%的患者达到了癌症降期的效果,并进行了手术治疗,说明表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗法效果显著。

综上所述,本研究采用表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法治疗后,患者癌细胞细胞核及细胞浆中的FOXA1蛋白水平以及癌细胞细胞浆中的BRCA1蛋白水平具有显著的下降,肿瘤直径大小也有一定程度的减小;参与治疗的患者中有95%达到了癌症降期的效果,并进行了相应的手术治疗。表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方法对于三阴性乳腺癌患者疗效显著,有效的降低了癌症分期,达到治疗目的。

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(编校:谭玲)

Efficacy analysis of epirubicin combined w ith paclitaxel in application of trip le-negative breast cancer

YANG Zhuang-qing1,ZHOU Tian-ning1,LIU De-quan1,LIMei2,WANGMao-hua1,LIShao-lin3

(1.Department of Galactophore,The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Tumor Hospital,Yunnan 650118,China;2.Department of Pathology,The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Tumor Hospital,Yunnan 650118,China;3.College of Basic Medicine,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

Objective To study the efficacy of the application of paclitaxel combined with epirubicin in treatment of triple-negative breast cancer.Methods After the screening,40 cases of triple-negative breast cancer patients were the research object,adopting the new adjuvant chemotherapy method of combined paclitaxel with epirubicin.Fork box protein A1(FOXA1),BRCA1 protein expression level,the tumor diameter size were determined before and after treatment.Results After treatment,the patients'FOXA1,BRCA1 protein expression levels reduced,and the differenceswere statistically significant compared with before treatment(P＜0.05);after treatment,tumor diameter decreased and had statistically significant difference compared with before treatment(P＜0.01).Conclusion The efficacy of new adjuvant chemotherapy,epirubicin combined with paclitaxel in treatment of patientswith triple-negative breast cancer is distinct.FOXA1,BRCA1 levels has improved and tumor diameter decreases.

triple-negative breast cancer;neoadjuvant chemotherapy;epirubicin;paclitaxel

R737.9

A

1005-1678（2014)06-0113-03

国家自然科学基金资助项目(30970843)

杨庄青，女，硕士，讲师，研究方向：乳腺肿瘤乳腺肿瘤。E-mail：yzhuangqing@163.com。