不同剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性免疫性血小板减少症的临床观察

刘凌,周旭红,庞缨

(广州医科大学第二附属医院 血液科,广东 广州 510000)

不同剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性免疫性血小板减少症的临床观察

刘凌,周旭红,庞缨

(广州医科大学第二附属医院 血液科,广东 广州 510000)

目的 探讨不同剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP)的临床疗效。方法 将46例患者随机分为2组。A组:22例ITP患者，利妥昔单抗剂量为100mg/周，连用4周；B组:24例ITP患者，利妥昔单抗剂量为375mg/m2，每周1次，连用4周。比较2组疗效、不良反应、血小板计数、血小板特异性抗体、IFN-γ、IL-12及IL-10的水平。结果 A组、B组总有效率分别为72.73%、70.83%，2组有效率差异无统计学意义。A组、B组药物治疗后不良反应均比较轻微，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。2组治疗后血小板数均较治疗前明显升高（均为P＜0.001)，但2组间比较差异无统计学意义。2组治疗后血小板特异性抗体均较治疗前明显降低（P＜0.001)，但2组间比较差异无统计学意义。2组治疗后IL-10水平均较治疗前明显升高（P＜0.001)，但2组间比较差异无统计学意义。2组治疗后IL-12、IFN-γ水平均较治疗前明显降低（P＜0.001)，但2组间比较差异无统计学意义。结论 小剂量利妥昔单抗治疗难治性原发性ITP疗效确切，可有效改善临床症状，安全性好，成本较低。

免疫性血小板减少症；利妥昔单抗；不同剂量；疗效；作用机制

原发性免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)为自身免疫性疾病,可表现为血小板减少、出血等临床症状,常规多采用糖皮质激素、脾切除等治疗方法,但对部分原发性难治性ITP患者激素等治疗方法疗效欠佳［1-2］。利妥昔单抗最早用于淋巴瘤治疗,后被用于原发性难治性ITP的治疗［3-7］。利妥昔单抗治疗的标准剂量为375mg/m2,每周1次,连用4周。但该方案治疗成本高昂,给患者造成沉重经济负担［8-11］。本研究对广州医科大学附属第二医院收治的46例原发性难治性ITP患者采取不同剂量利妥昔单抗进行治疗,旨在探讨2种剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性ITP的临床疗效及可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年6月～2013年9月期间在本院住院的46例原发性难治性ITP患者为研究对象,患者年龄在22～71岁,平均年龄为(40.56±6.09)岁。将46例患者按照随机数字表法随机分为2组。A组:22例ITP患者,男5例,女17例,利妥昔单抗使用剂量为100 mg/次,每周1次,连用4周;B组:24例ITP患者,男4例,女20例,利妥昔单抗使用剂量为375 mg/m2,每周1次,连用4周。所有患者均符合原发性难治性ITP诊断标准［1-3］。本实验得到所有患者知情同意及医院伦理委员会的批准。

1.2 纳入排除标准

纳入标准:符合原发性ITP诊断标准;糖皮质激素治疗无效;免疫抑制剂治疗无效;拒绝脾切除;依从性好。排除标准:严重肝肾疾病者;严重心脑血管疾病者;有严重精神病史;依从性差,不能完成随访者。

1.3 方法

1.3.1 A组:给予利妥昔单抗(上海罗氏制药有限公司,国药准字J20080054)100mg加入250mL生理盐水中,50mg/h静脉滴注,输注前10min给予地塞米松(广州白云山制药股份有限公司白云山何济公制药厂,国药准字H44024666)5 mg静脉注射,每周 1 次,连用 4 周［1,3］。

1.3.2 B组:给予利妥昔单抗375 mg/m2,加入生理盐水中稀释到浓度为1mg/mL,起始滴注速度为50mg/h,以后每30min增加50mg/h至200mg/h,输注前10min,给予地塞米松10mg静脉滴注并覆盖利妥昔单抗使用全过程［1,3］。

1.4 观察指标 ①统计2组疗效、不良反应、血小板数、血小板特异性抗体、Th1相关细胞因子(IFN-γ、IL-12)、Th2相关细胞因子(IL-10)。②于清晨抽取患者空腹时外周静脉血5 mL,使用改良单克隆抗体特异性俘获血小板抗原(MAIPA)法测定治疗前后血小板特异性抗体吸光度(A值)。③使用酶联免疫法检测治疗前后 IFN-γ、IL-12及 IL-10。

1.5 疗效评判 疗效标准:完全反应(CR):治疗后PLT≥100×109个/L,且无出血症状;有效(R):治疗后PLT≥30×109个/L,比基础PLT增加2倍,且无出血症状;无效(NR):治疗后PLT＜30×109个/L,或PLT增加不足基础值的2倍或者有出血症状［1-3］。

1.6 统计学方法 相关数据在Excel表进行录入,使用SPSS18.0软件进行统计学分析,正态计量数据用“±s”表示,正态资料组间比较采用t检验,等级资料组间比较采用秩和检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床基本资料分析 2组患者年龄、性别、病程、治疗前PLT数及文化程度等资料比较差异无统计学意义(见表1)。

表1 2组患者基本资料的比较Tab.1 Comparison of basic data between two groups

2.2 患者临床疗效分析 A组、B组总有效率分别为72.73%、70.83%,2组有效率接近,差异无统计学意义(见表2)。

表2 2组临床疗效比较［n(%)］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups［n(%)］

2.3 2组患者不良反应 A组、B组药物治疗后不良反应均比较轻微,2组均有少数患者发生轻微输液反应,表现为寒战,减慢利妥昔单抗注射液滴速后,均自然缓解。肺部感染经有效抗生素治疗后均可治愈,均为可控性。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(见表3)。

表3 2组治疗后不良反应比较［n(%)］Tab.3 Adverse reaction comparison［n(%)］

2.4 患者治疗前后血小板及血小板特异性抗体比较 2组治疗后PLT数均较治疗前明显升高(P＜0.001),但2组间比较差异无统计学意义。2组治疗后血小板特异性抗体均较治疗前明显降低(P＜0.001),但2组间比较差异无统计学意义(见表4)。

表4 2组治疗前后血小板及血小板特异性抗体比较Tab.4 Platelet and platelet specific antibodies comparison before and after treatment

2.5 治疗前后Th1、Th2相关细胞因子IFN-γ、IL-12及 IL-10水平 2组治疗后IL-10水平均较治疗前明显升高(P＜0.001),但2组间比较差异无统计学意义。2组治疗后IL-12、IFN-γ水平均较治疗前明显降低(P＜0.001),但2组间比较差异无统计学意义(见表5)。

表5 2组治疗前后IFN-γ、IL-12及IL-10水平比较(ng/L)Tab.5 IFN-γ,IL-12 and IL-10 comparison before and after treatment(ng/L)

3 讨论

利妥昔单抗最早用于治疗恶性淋巴瘤,获得较好疗效,2003年英国医疗界将其用于ITP的治疗,并制定相关指南进行临床推广［12-16］。 Brah等［7］的一项回顾性调查研究显示,利妥昔单抗治疗原发性难治性ITP疗效确切,可以作为不愿接受脾切除治疗患者的另一种治疗选择。郭素丽等［3］报道对54例原发性ITP患者分别予以小剂量(100mg,每周1次,连用4周)和标准剂量(375mg/m2,每周1次,连用4周)利妥昔单抗进行治疗,临床随访显示2组有效率相当(73.0%vs.75.0%)。隋涛等［1］报道对51例原发性ITP患者分别予以小剂量利妥昔单抗治疗,2组疗效接近。本研究对46例原发性难治性ITP患者分别予以不同剂量(100mg vs.375mg/m2)利妥昔单抗治疗。随访结果显示,2组总有效率分别为72.73%、70.83%,和文献报道的标准剂量利妥昔单抗治疗的有效率接近。提示小剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性ITP疗效确切,且有效率接近标准剂量利妥昔单抗治疗的效果。

相较于脾切除手术,药物治疗原发性ITP存在的主要问题是药物毒副作用。Zaja等［10］对接受利妥昔单抗治疗的成人ITP患者进行长期随访,随访结果显示,予以利妥昔单抗治疗后患者均未发生严重不良反应,药物毒副作用在患者可以耐受范围内。郭素丽等［3］报道利妥昔单抗治疗原发性ITP仅产生可以耐受的轻微不良反应。隋涛等［1］报道51例原发性ITP患者接受不同小剂量利妥昔单抗治疗后均未出现明显并发症,患者耐受性良好;且不同组别患者接受治疗后PLT均较治疗前明显升高。本研究对2组患者分别予以不同剂量利妥昔单抗治疗,随后的观察显示,2组患者治疗后不良反应均比较轻微,不良反应发生率比较差异无统计学意义。而2组治疗后PLT数均较治疗前明显升高(P＜0.001)。这和相关文献报道一致。提示小剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性ITP疗效确切,可显著改善临床症状,安全性好。

Arnold等［11］的安慰剂对照研究发现原发性ITP患者予以利妥昔单抗治疗后体内相关免疫指标水平有不同程度的改变。Audia等［15］报道ITP患者接受利妥昔单抗治疗后Th1、Th2相关细胞因子水平均较治疗前明显变化。本研究显示,2组患者治疗后,Th2分泌的相关细胞因子IL-10水平均较治疗前明显升高(P＜0.001),但组间比较无显著差异。而Th1相关细胞因子IL-12、IFN-γ水平均较治疗前明显降低(P＜0.001),且组间比较差异不显著。而2组治疗后血小板特异性抗体均较治疗前明显降低(P＜0.001)。据相关文献报道,Th1/Th2分化失衡可能是某些难治性免疫性疾病发病机制之一,在机体免疫应答中占重要作用［12-16］。其中Th1高表达可诱发疾病、加重病情,而Th2表达上调则对免疫性疾病的发生起抑制作用,可缓解病情。血小板特异性抗体在原发性ITP发病中起一定作用,其体内高表达提示病情较重。因此本研究相关结果提示原发性难治性ITP的发病可能与体内免疫机制失衡有关,而利妥昔单抗治疗ITP起效的作用机制之一是通过调节免疫机制,促进Th2相关细胞因子表达,抑制Th1相关细胞因子及血小板特异性抗体的表达,调节患者免疫功能,进而达到改善临床症状,提高疗效的功效。

标准剂量利妥昔单抗治疗原发性ITP疗效肯定,但价格高昂,患者经济负担重,而本研究显示小剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性ITP临床疗效和标准剂量利妥昔单抗接近,且安全性较高,完全可作为经济条件较差患者的替代治疗方案之一。因此本研究具有重要临床价值和现实意义,符合成本效益原则。本研究的不足之处在于未对患者进行长期随访,以观察不同剂量利妥昔单抗对原发性难治性ITP患者的长期疗效及远期的不良反应,因此仍然需要进一步的深入研究。

综上所述,小剂量利妥昔单抗治疗难治性原发性ITP疗效确切,可显著改善临床症状,安全性好,成本低,在传统一线药物治疗无效时可用于ITP的治疗。

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(编校:谭玲)

Clinical observation of different doses of rituximab treating primary refractory immune thrombocytopenia

LIU Ling,ZHOU Xu-hong,PANG Ying

(Department of Hematdogy,The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University,Guangzhou 510000,China)

Objective To study clinical curative effect of different doses of rituximab treating primary refractory immune thrombocytopenia.Methods 46 patientswere random ly divided into two groups.Group A:22 patientswith ITP,treated by rituximab with a dose of100 mg/week,lasting for 4 weeks;Group B:24 patients with ITP,treated by rituximab with a dose of 375(mg/m2)/week,lasting for 4 weeks.Curative effect,adverse reactions,platelets count,platelet specific antibody,IFN-γ,IL-12 and IL-10 levels of two groups were compared.Results Total effective rate of group A and group B were 72.73%,70.83%,respectively.Efficency of two groups was no statistically significant difference.Drug adverse reactions after treatment in group A and group B were relatively mild,and the incidence rates of adverse reaction were similar between the two groups,with no statistical significance.PLT of the two groups after treatmentsignificantly increased than before treatment(P＜0.001),but therewas no statistically significant difference when compared between two groups.Platelet specific antibody in the two groups after treatment significantly decreased than before treatment(P＜0.001),but therewas no statistically significant differencewhen compared between two groups.IL-10 level of two groups after treatment significantly increased than before treatment(P＜0.001),but there was no statistically significant difference when compared between two groups.IL-12 and IFN-γlevels of two groups after treatment were significantly lower than before treatment(P＜0.001),but there was no statistically significant difference when compared between two groups.Conclusion Curative effect of small dose of rituximab treating refractory primary ITP is good.Small dose of rituximab can effectively improve the clinical symptoms,and it has high safety and low cost.

immune thrombocytopenia;rituximab;diferent doze;curative effect;mechanism

R558+.2

A

1005-1678（2014)06-0127-04

2011年广东省科学计划项目(2011B080701040)

刘凌，女，本科，副主任医师，研究方向：出凝血疾病、白血病、淋巴瘤，E-mail：drliuling@163.com。