催产素受体抑制剂和β受体激动剂预防早产效果的系统评价

卢俊玲

(武汉市普爱医院 妇产科,湖北 武汉 430033)

催产素受体抑制剂和β受体激动剂预防早产效果的系统评价

卢俊玲

(武汉市普爱医院 妇产科,湖北 武汉 430033)

目的 检索关于保胎药β受体激动剂、催产术受体抑制剂在抑制子宫收缩方面（一线药物)的疗效的研究文献，并进行系统评价。方法 检索CNKI、万方、Medline、相关综述类文献的参考文献、Cochrane协作组妇产科数据库中的RCT论文，时间为1966～2013。 结果 应用保胎药物后，产妇24 h内分娩（OR=0.54，95%CI:0.32～0.91)和48 h分娩（OR=0.47，95%CI:0.30～0.75)的可能性显著下降。7 d内分娩可能性有下降趋势（OR=9.34，95%CI:0.34～1.10)。结论 虽然保胎药物可延长孕期，降低早产患者死亡率，但需要合理利用孕期延长的时间段进行干预治疗，尚未在安慰剂对照试验中充分评价使用保胎药物短时间延长孕期对新生儿的影响

催产素受体抑制剂；β受体激动剂；早产；系统综述；保胎药

在西方医学史上最早关于早产的记录见于1907年Simpson的论著《护理学》。时至今日,临床中大部分早产儿仍难以存活,早产仍是导致新生儿发病、死亡的重要因素［1］。1959年,Hall等［2］观察到硫酸镁会延缓分娩,进而发表论文,首次报告了硫酸镁的保胎作用。1961年,首个通过抑制子宫收缩,实现保胎作用的药物β受体激动剂苯丙酚胺问世［3］。此后,保胎药的种类不断增多,目前保胎药包括β受体激动剂、硫酸镁、非甾体类抗炎药、钙通道阻滞剂、催产素受体拮抗剂(已被证实有保胎功能)等［4］。其中最常用的2类是催产素受体抑制剂(最常用药物阿西托班、硫酸镁)和β受体激动剂。那么,这3种药物,哪一种有着最为理想的疗效呢?为探讨这一问题,本文拟收集关于保胎药在抑制子宫收缩方面(一线药物)的疗效的研究文献,进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略 随机对照试验(RCT)文献的来源包括:CNKI(1966～2013);万方(1966～2013);Medline(1966～2013)、相关综述类文献的参考文献(1966～2013)、Cochrane协作组妇产科数据库(1966～2013)。中文库检索词为:“随机对照试验”(RCT)、“早产”、“保胎”、“β受体兴奋剂”、“催产素受体阻断剂”、“阿托西班”、“硫酸镁”。英文库检索词为:“randomised controlled trial” (RCT), “preterm labor”, “ tocolysis”,“betamimetics”, “oxytocin receptor blockers”,“atosiban” and“magnesium sulphate”。通过检索发现,这类文献大部分发表于2011年以前,此后再无安慰剂对照试验发表。本文选取有安慰剂对照的研究。

1.2 纳入与排除标准 本研究的纳入标准为:①妊娠时间＜37周;②单胎妊娠的早产;③研究纳入了安慰剂组和无治疗组;④Jadad评分＞2分的研究。

1.3 质量评价 本研究的评价方法包括:①Jadad评分进行研究质量评估;②Review Manager 4.2软件分析数据;③使用单侧χ2分析评估各研究间的异质性;④对于存在异质性的研究,建立随机效应模型进行评估。另外,计算各次meta分析的优势比(OR)和95%置信区间。

1.4 纳入文献 本研究收集了相关研究69篇,本研究的主要结局包括妊娠延长24 h、48 h、7 d;次要结局包括各种新生儿不良结局,如死亡、呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,RDS)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、心室内出血(intravascular hemolysis,IVH)、对母体预后的不良影响。其中23项RCT满足纳入标准,进一步保留结局情况符合本研究需求的研究,共15篇。最后,排除了一篇内容重复的研究,共14篇RCT纳入研究。

2 结果

2.1 应用保胎药物对分娩时间的影响 应用保胎药物后,产妇24 h内分娩(OR=0.54,95%CI:0.32～0.91)和48 h分娩(OR=0.47,95%CI:0.30～0.75)的可能性显著下降。7 d内分娩可能性有下降趋势(OR=9.34,95%CI:0.34～1.10)(见图1～3)。就具体类型的保胎药物而言,发现β受体激动剂、阿托西班可以显著延长妊娠期限,但硫酸镁并无这一作用(见表1)。分析结果表明,β受体激动剂、阿西托班是延长妊娠最有效的保胎药物,能够延长妊娠48 h和7 d。但应注意的是,这些研究的样本量较小,必须谨慎解读研究结果。

图1 保胎药物对24 h内分娩可能性的影响Fig.1 Impact ofmiscarriage drugs on the likelihood of delivery within 24 h

图2 保胎药物对48 h内分娩可能性的影响Fig.1 Impact ofmiscarriage drugs on the likelihood of delivery within 48 h

图3 保胎药物对7 d内分娩可能性的影响Fig.3 Impact ofmiscarriage drugs on the likelihood of delivery within 7 d

表1 表1 Meta分析中纳入的随机对照试验Tab.1 Random control trials collected in this paper

2.2 保胎药物对延长分娩的影响 使用保胎药物时,新生儿围产期死亡率(OR=1.22,95%CI:0.84～1.78)无显著下降,呼吸窘迫综合征(RDS)(OR=0.82,95%CI:0.64～1.07)、心室内出血(IVH)(OR=0.73,95%CI:0.46～1.15)和坏死性小肠结肠炎(OR=0.96,95%CI:0.35～2.65)的发生率亦如此(见表2)。β受体激动剂增加了新生儿肺水肿(OR=7.47,95%CI:0.15～37.7)、心律失常(OR=3.11,95%CI:0.84～11.58)和低血钾(OR=6.43,95%CI:4.53～9.614)的风险(见表3)。未见母体死亡报告。

表2 保胎药物相较于安慰剂或无治疗对延长分娩的影响Tab.2 Impact ofmiscarriage drug on prolonged delivery

表3 保胎药物对新生儿不良结局的影响Tab.3 Miscarriage drug effects on neonatal adverse outcomes

3 讨论

3.1 研究局限性的处理 出版偏倚是系统评价的重要局限之一。因某种治疗措施被证明治疗有效、结局阳性的研究更易被出版,故这种治疗措施被赋予的疗效评价有可能高于其真实疗效。此外,本研究使用了早产分娩的不同定义,会在一定程度上产生异质性。使用β受体激动剂、阿托西班时,孕妇24 h、48 h、7 d内分娩的可能性显著下降,但接受硫酸镁治疗的孕妇分娩可能性未见下降。且在此基础上新生儿不良结局的发生情况并未有所改善。

推测原因如下:①研究样本量较小,不足以覆盖到大部分罕见新生儿;②研究中并未充分利用因分娩延迟而争取到的时间,控制不良结局的发生。在加拿大一项早产分娩研究小组进行的RCT研究中(本次研究所纳入样本量最大的研究),只有34.6%的女性完成了糖皮质激素治疗［4］。尽管如此,出生前给予糖皮质激素仍能够使早产儿的RDS总发生率降低约50%(OR=0.51,95%CI:0.41～0.60),IVH发生率降低52%(OR=0.48,95%CI:0.32～0.72)［5］。试验招募的女性孕周相对较短(样本量最大的2项研究中,随机分组时孕周中位值为31周)［4-6］,因此,这些研究对极早早产儿亚组的把握度不足,但观察到这一亚组延长分娩所获得的收益最显著,妊娠23周～26周的新生儿生存率每日可提高3%［7］。

3.2 保胎药物用法 应用保胎药物使妊娠延长24～48 h对新生儿结局的收益不包括促进新生儿身体成熟。将孕妇转送至具有新生儿监护中心的医疗单位、且分娩前使用糖皮质激素可充分利用延迟分娩所获得“黄金时间”。临床实践中,硫酸镁常用于治疗妊娠高血压,目前虽然尚未将保胎纳入该药物的临床适应征,但美国已将这一用法广泛应用于临床。硫酸镁可抑制子宫收缩,但至今尚不清楚其保胎作用的理论基础。其中一种作用机制为镁离子可竞争性抑制钙离子通过电压门控通道进入子宫肌层细胞［8］。系统综述的研究结果表明,硫酸镁和安慰剂对延长妊娠的差异无统计学意义。因此,目前不推荐或批准硫酸镁用于早产分娩。另一方面,使用β受体激动剂、阿托西班均可显著降低24 h、48 h、7 d内分娩的可能性。正因为这些药物作用的差异不大,目前尚无明确的一线保胎药物［9-13］。

β受体激动剂降低呼吸窘迫综合征发生率的机制之一是延长妊娠,因此,可以利用延长期执行有效的干预措施,如给予可治疗呼吸窘迫综合征的糖皮质激素。另一个机制基于成人研究数据得出,β受体激动剂降低肺动脉压力和肺血管阻力,可提高原发性肺动脉高压患者的五年生存率［14］。故可以认为:β受体激动剂也可通过改善新生儿肺灌注降低新生儿呼吸窘迫综合征［11,15］。虽然已证明β受体激动剂对新生儿结局更有利,但理论上,该药可能对胎儿和胎盘循环产生不良影响［16］。此外,学界尚未就β受体激动剂用于保胎时的剂量、给药途径和缓释剂型达成共识。

在现代产科实践中,保胎药物应遵循个体化原则,根据产妇情况、保胎药物的副作用以及孕龄酌情应用。β-受体激动剂、阿托西班是比较流行的保胎药物。至今为止,还没有既可提高新生儿结局又无产妇或新生儿副作用的“经典”保胎药物。现在采用的是三管齐下的策略:在使用保胎药物的同时,将孕妇转送至具有新生儿监护中心的医疗单位,同时在早产分娩时使用糖皮质激素。

虽然保胎药物中可延长孕期,降低早产患者死亡率。但需要合理利用孕期延长的时间段进行干预治疗。尚未在安慰剂对照试验中充分评价使用保胎药物短时间延长孕期对新生儿的影响,原因考虑为以下几个方面:①试验中糖皮质激素的使用率低;②招募时孕妇已经处于孕晚期;③研究把握度不足。目前尚无明确的一线保胎药物。在使用保胎药物时,应基于个体化原则,考虑母体条件、潜在的副作用、孕龄因素酌情调整治疗方案。

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(编校:吴茜)

Oxytocin receptor blockers and betam imetics for themanagement of preterm labour:a systematic review

LU Jun-ling

(Department of Obstetrics and Gynecology,Pu'ai Hospital ofWuhan City,Wuhan 430033,China)

Objective To perform a systematic review of randomized controlled trials(RCTs)on the application of betamimetics and atosiban in solving preterm labour.Methods Search the Cochrane Library,PUBMED,EMBASE and CNKIwere searched to identify RCTs investigating the effectof tocolytic tratment for themanagement of preterm labour,and the time limitwas from 1966 to 2013.Results Tocolytics were associated with significant decreases in the odds of delivery within 24 hours(OR=0.54,95%CI:0.32～0.91)and 48 hours(OR=0.47,95%CI:0.30～0.75).There was a trend towards reduction in the odds of delivery within seven days(OR=0.34,95%CI:0.34～1.10).Conclusion Although tocolytic therapy can prolong gestation in themanagement of threatened preterm labour,the time gained in-utero needs to be optimised.The neonatal effects of short-term prolongation of gestation with tocolytic agents have not been adequately evaluated in placebo-controlled trials,which have been characterised by low corticosteroid usage,enrolment at late gestations and lack of power.

preterm labour;systematic review;tocolytic treatment

R714

A

1005-1678（2014)06-0094-05

2011年度湖北省教育厅科研项目计划(Q20112102)

卢俊玲，女，硕士，主治医师，研究方向：妇产科，E-mail：lujunling1974@163.com。