偏头痛预防性药物治疗

黄 朔，陈 阳 综述，冯加纯，董 铭 审校

中华医学会疼痛学会头面痛学组及国际头痛协会中国分会于2011 年发布了我国第一部偏头痛诊治指南［1］，为推动我国在此领域临床和研究水平的提高起了重要作用。偏头痛虽然不能治愈，但已有大量的研究证据证实规范的预防治疗可以显著地减少头痛发作、减轻头痛导致的功能损害、提高患者的生活质量、极大地减少疾患的经济负担［2，3］。

1 预防性治疗目的

对患者进行预防性治疗目的是降低发作频率、减轻发作程度、减少功能损害、增加急性发作期治疗的疗效。

2 预防性治疗有效性指标

预防性治疗的有效性指标包括偏头痛发作频率、头痛持续时间、头痛程度、头痛的功能损害程度及急性期对治疗的反应。

3 预防性药物治疗指征

总的来说，何时开始预防性治疗并没有明确的指征，最重要的因素是患者生活质量受影响的程度，而非刻板地根据发作频率或严重程度来决定。通常，存在以下情况时应与患者讨论使用预防性治疗:(1)患者的生活质量、工作或学业严重受损(须根据患者本人的判断);(2)每月发作频率在2 次以上;(3)急性期药物治疗无效或患者无法耐受;(4)存在频繁、长时间或令患者极度不适的先兆，或为偏头痛性脑梗死、偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛亚型;(5)连续3 m 每月使用急性期治疗6～8 次以上;(6)偏头痛发作持续72 h 以上;(7)患者的意愿(尽可能少的发作)［1］。

4 偏头痛预防性治疗的药物选择优化

2012 年5 月，美国头痛协会(AHS)和美国神经病学学会(AAN)在2000 年版指南的基础上，共同发布了成人发作性偏头痛的预防治疗指南［4，5］。该更新指南对证据的评估及推荐方法不同于2000 年版指南中按照临床试验的质量高低、疗效及安全性将药物分为5 组，而是分为A、B、C、U 等级，使得临床应用更加方便。新指南中增加了月经相关性偏头痛(MRM)的短期预防治疗［6］。

(1)A 级药物:指经过至少2 项高质量的随机对照试验(RCT)证明疗效的药物，需要预防治疗的患者必须使用。A级药物包括抗痫剂(Antiepileptic drugs，AEDs)中的托吡酯(25～200 mg/d)和丙戊酸钠(400～1000 mg/d);β 受体阻滞剂普萘洛尔(120～240 mg/d)、美托洛尔(47.5～200 mg/d)和噻吗洛尔(10～15 mg/d);针对MRM 的短期预防治疗使用的药物是曲坦类的夫罗曲坦(2.5 mg/qd)。

(2)B 级药物:指经过1 项高质量或2 项及多项质量不高的RCT 证明的很可能有效的药物，对需要预防治疗的患者必须考虑使用。B 级药物包括抗抑郁药阿米替林(25～150 mg/d)、文拉法辛(150 mg/d);β 受体阻滞剂(纳多洛尔、阿替洛尔);针对MRM 的短期预防治疗使用的药物是曲坦类药物(那拉曲坦、佐米曲坦)。

(3)C 级药物:指只有1 项质量不高的试验证据，可能有效，可以考虑使用。C 级药物包括血管紧张素转化酶抑制剂赖诺普利;血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦;α 激动剂可乐定、胍法辛;抗痫剂卡马西平;β 受体阻滞剂奈比洛尔、吲哚洛尔。

(4)U 级药物:是指没有足够的证据表明其有效或无效的治疗药物，故无法推荐，包括碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺;抗凝药苊香豆醇、华法林、吡考他胺;选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)/ 选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)氟伏沙明、氟西汀;三环抗抑郁药普罗替林;抗痫剂加巴喷丁;β 受体阻滞剂比索洛尔;L 型钙离子通道阻断剂(尼莫地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米);直接血管平滑肌松弛剂环扁桃酯。

(5)已有证据认为明确或很可能无效故而反对使用的药物:A 级无效药:拉莫三嗪被确定为无效药，不能被用于预防偏头痛。B 级无效药:氯米帕明被认为很可能无效，不应被考虑用于预防偏头痛。C 级无效药:下列药物被认为“可能无效”，可不考虑用于预防偏头痛:醋丁洛尔;氯硝西泮;萘丁美酮;奥卡西平;替米沙坦。

在一个单独的文件中，AAN/AHS 的指南委员会评审了支持非甾体抗炎药和辅助治疗的证据。15 个I 类或II 类研究涉及到了这类预防偏头痛的策略。

(1)A 级:蜂斗菜属植物或者款冬(butterbur，75mg/d)是有效的，并且应该提供给患者以减少发作的频率和严重程度。

(2)B 级药物被认为很可能有效:非诺洛芬;布洛芬;酮洛芬;甲氧萘丙酸;甲氧萘丙酸钠;MIG-99(小白菊);镁;核黄素(维生素B2);皮下注射组胺。

(3)C 级药物被认为可能有效，包括:赛庚啶;辅酶Q10;雌激素;甲芬那酸;氟比洛芬。

(4)U 级药物的证据是相互矛盾的，或者不足以支持或否定它们的疗效，包括:阿司匹林;消炎痛;欧米茄-3(一种不饱和脂肪酸);高压氧。

(5)B 级无效药:孟鲁司特被认为在预防偏头痛方面很可能无效。

目前应用于偏头痛预防性治疗的药物主要类型包括:β 受体阻滞剂、抗癫痫剂、抗抑郁剂、NSAID 及其他种类的药物［1］。

(1)β 受体阻滞剂:β 受体阻滞剂在偏头痛预防性治疗方面效果明确，有多项随机对照试验结果支持。其中证据最为充足的A 级药物是非选择性β 受体阻滞剂普萘洛尔和选择性β 受体阻滞剂美托洛尔，噻吗洛尔也是A 级药物。纳多洛尔、阿替洛尔为B 级。奈比洛尔、吲哚洛尔为C 级药物，比索洛尔为U 级药物不被推荐。β 受体阻滞剂的禁忌证包括反应性呼吸道疾病、糖尿病、体位性低血压及心率减慢的某些心脏疾病。不适于运动员，可发生运动耐量减低。有情感障碍患者在使用β 受体阻滞剂可能会发生心境低落、甚至自杀倾向。

(2)抗癫痫药:A 级药物包括托吡酯和丙戊酸。托吡酯是有试验证据支持的对慢性偏头痛有效的抗癫痫药物。托吡酯常见的副反应包括体重减轻，皮肤感觉异常，疲劳，注意力难以集中，口干和恶心。丙戊酸的随机对照试验结果证实其对偏头痛预防有效。需定时检测血常规、肝功能和淀粉酶，对于女性患者更需注意体重增加及卵巢功能异常(如多囊卵巢综合征)。卡马西平为C 级药物。加巴喷丁被归为U级无法推荐的药物。奥卡西平、拉莫三嗪试验证明无效。

(3)抗抑郁药:唯一在所有研究中均被证实有效的药物是阿米替林，4 项较早的安慰剂对照试验结果均为阳性，使用剂量为每日10 mg～150 mg。但这些试验的样本量均较小，且副作用明显，故归类为B 级药物。阿米替林对偏头痛的预防作用有限，但特别适用于合并有紧张型头痛或抑郁状态(常存在慢性疼痛)的患者。主要不良反应为镇静作用。每日1 次用法可增加患者的依从性。大剂量使用时需进行心电图检查。同样为B 级药物的文拉法辛与阿米替林的双盲对照试验结果证实疗效相当。

抗抑郁药氟伏沙明、氟西汀、普罗替林被认为没有足够证据使用。其他抗抑郁剂仅有开放性或非对照性试验。

(4)非甾体抗炎药NSAIDs:3 项对照试验证明萘普生每日1000 mg 优于对照，与非洛洛芬、布洛芬、酮洛芬均为B 级药物。ASA 对偏头痛预防治疗的研究结果不一。两项大型队列研究发现每日200～300 mg 的ASA 可降低偏头痛发作的频率。ASA 与有确定疗效药物的对比试验显示其效果相当或较差，而在与安慰剂的对照试验中却从未被证实有效。

(5)抗高血压药物:ACEI 类赖诺普利和血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦各有一项对照试验结果显示对偏头痛预防治疗有效，其推荐级别仅为C 级。

(6)其他药物:大剂量核黄素(每日400 mg)及辅酶Q10的对照试验结果显示有效。口服镁盐的结果矛盾，1 项结果阳性，另1 项结果为阴性。小白菊提取物(Tanacetum parthenium)有数项对照试验，结果不一。由于存在质量较高的阳性对照研究结果，故作为B 级药物。

可乐定只有1 项质量不高的试验证据，可能有效，作为C 级药物可以考虑使用。既往研究表明非特异性钙离子通道阻滞剂氟桂利嗪对偏头痛预防性治疗证据充足，剂量为每日5 mg～10 mg，女性所需的有效剂量低于男性，但指南中没有推荐。直接血管平滑肌松弛剂环扁桃酯的研究结果不一致，设计较好的研究结果为阴性，因此不推荐。多项尼莫地平预防偏头痛的研究，结果均未能显示其疗效优于安慰剂，不值得推荐。

早期的二甲麦角新碱及苯噻啶的试验提示能预防偏头痛发作。二甲麦角新碱有效，但因严重的不良作用，仅推荐作为短期使用(治疗期最长6 m)，经4～6 w 的洗脱期后可重新使用。苯噻啶的头晕及增加体重的不良作用明显妨碍了其临床应用。麦角类也被用于偏头痛预防治疗，双氢麦角碱的证据较弱，几项试验结果相左。双氢麦角隐亭在1 项小样本对照试验中显示有效，且耐受性好，但效果仍需进一步证实。基于以上证据不推荐此两类药物用于预防偏头痛治疗。

早期一些试验提示肉毒毒素A 注射可能对偏头痛有预防性作用，但对所有7 项对照研究的系统分析却未能显示其较安慰剂具有显著疗效。然而，针对慢性偏头痛的预防性研究结果却提示其对慢性偏头痛有效。近期1 项随机双盲对照试验显示肉毒毒素A 较安慰剂疗效显著。多中心的随机双盲安慰剂对照试验也取得了阳性结果。比较肉毒毒素A注射与托吡酯、丙戊酸预防慢性偏头痛的随机双盲试验均认为其效果相当，且肉毒毒素的耐受性更好。

经随机双盲安慰剂对照试验证明无效的其他治疗包括替米沙坦、白三烯受体拮抗剂孟鲁司特、氯丙咪嗪及氯硝西泮。

5 预防性治疗药物选择和使用原则

医师在使用预防性治疗药物之前须与患者进行充分的沟通，根据患者的个体情况进行选择，注意药物的治疗效果与不良反应，同时注意患者的共病、与其他药物的相互作用、每日用药次数及经济情况。通常首先考虑证据确切的A 级药物，若A 级药物治疗失败、存在禁忌证或患者存在以B 级、C 级药物可同时治疗的合并症时，方才考虑使用B 级或C 级药物。避免使用患者其他疾病的禁忌药，及可能加重偏头痛发作的治疗其他疾病的药物。长效制剂可增加患者的顺应性。

药物治疗应小剂量单药开始，缓慢加量至合适剂量，同时注意副作用。对每种药物给予足够的观察期以判断疗效，一般观察期为4～8 w。患者需要记头痛日记来评估治疗效果，并有助于发现诱发因素及调整生活习惯。偏头痛发作频率降低50% 以上可认为预防性治疗有效。有效的预防性治疗需要持续约6 m，之后可缓慢减量或停药。若发作再次频繁，可重新使用原先有效的药物。若预防性治疗无效，且患者没有明显的不良反应，可增加药物剂量;否则，应换用第二种预防性治疗药物。若数次单药治疗无效，才考虑联合治疗，也应从小剂量开始［1］。

6 预防治疗开发中的新药［7］

(1)研究方面:我们需要更好的理解发作性偏头痛与慢性偏头痛之间的转归涉及的病理生理机制，并开发出一种抑制发作性偏头痛转归为慢性偏头痛以及慢性偏头痛逆转的治疗方式，目前一些实验室已经开发出可以反应慢性偏头痛生理的动物模型，期待根据这些动物模型，能更好的理解关于转归为慢性偏头痛和慢性偏头痛的逆转的机制［8～10］。

最近一项关于在人体上的慢性偏头痛的研究表明，在偏头痛发作时测降钙素基因相关肽(CGRP)的血药浓度，也许能作为慢性偏头痛的生物标志物，进一步的研究应该评估CGRP 的血药浓度以及其他血管活性神经肽预测慢性偏头痛转归，治疗反应，以及评估偏头痛预防性治疗的早期反应的有效性。

同样，还有关于结构和功能神经影像学的生物标志物用于预测转归和逆转，以及其用于预测个体药物治疗反应。结构性测量指标(如皮质厚度和容积)和功能性的测量指标(如区域的激活和静息状态下的功能连接)可能有助于我们更好的理解参与慢性偏头痛的机制，并有助于确定慢性偏头痛的生物学标志物。

同时还需要进一步的研究调查人易患慢性偏头痛的基因图谱，进行大规模，纵向，多中心的研究，收集详细的表型，生物学，神经影像学，将大大推进慢性偏头痛的研究进展。

将来应该进一步更为准确的划分慢性偏头痛的诊断标准，目前对于慢性偏头痛的诊断为1 m 头痛天数至少持续15 d，这些都基于专家意见，以后的研究应该评估头痛发作频率与生理，影像，以及表型特征的联系，以此来区分慢性偏头痛和偏头痛发作。同时建议以后将这些研究所纳入的慢性偏头痛患者设置亚组，比如将患者一直头痛没有足够长的时间缓解的人群为一组，另外一组为一段时间内不会发生头痛的人群。

(2)未来药物治疗:新药应该具有有效性更高，患者耐受性更好，并且禁忌证较少这些优点，几个新类药物包括关于终止偏头痛急性发作类或预防类正在审查，这些药物包括:CGRP 拮抗剂，抗CGRP 抗体，抗CGRP 受体抗体，5-羟色胺型1F(5HT-1F)受体激动剂［11］，一氧化氮合成酶抑制剂，垂体腺苷酸激活肽(PACAP)受体拮抗剂，TRPV1 离子通道拮抗剂以及谷氨酸受体拮抗剂［12］。

目前对于慢性偏头痛患者的偏头痛特异性止痛药新的给药方法正在处于研究中，包括舒马曲坦经皮给药，舒马曲坦双向鼻腔给药系统，以及口腔吸入二氢麦角胺，此外，对于常用于治疗偏头痛发作的药物，在应用于慢性偏头痛患者时，应该先在设计好的随机安慰剂对照临床试验上，进行有效性的评估。

(3)未来的非药物治疗:外周神经电刺激和经颅脑电刺激治疗慢性偏头痛经皮眶上神经和滑车上神经刺激器是可行的，对于此装置，进行过一项小规模、假阳性对照试验(可类比为药物中的安慰剂对照试验)，纳入的患者存在发作性偏头痛，进行研究的真阳性刺激患者人数为34 例，接受假阳性刺激为33 例。结果表明，经过3 m 每天20 min 的电刺激，38%的患者每月偏头痛天数至少减少50%，与在假阳性刺激对照组中，这一数值为12.1%;但对于慢性偏头痛患者，需要进一步的研究来论证在这一人群的有效性［13］。

还可以通过植入刺激器的方法刺激枕神经来治疗难治性慢性偏头痛，几个开放性病例系列和两个假阳性对照临床试验表明，枕神经刺激对于一些患者可以受益［14～18］，然而在两项较大规模假阳性对照临床试验中表明(其中只有一项研究先前给患者解释了主要结局指标)，在不升高平均头痛持续时间，至少降低50%平均疼痛强度的主要终点指标上，与假阳性刺激相比，枕神经刺激并不能显示其优势［19，20］。此外，不良事件发生率也不容忽视，最常见的为导致移行感染以及持续性刺激相关的疼痛，这些不良事件在这些研究中高发，且报道一致，进一步的关于枕大神经刺激试验正在进行中，还有双枕部及眶上神经刺激。早期证据表明，蝶腭神经节刺激，迷走神经刺激，经颅磁刺激和经颅直流电刺激，对于偏头痛治疗有益，但需要进一步评估其有效性和安全性［21～24］。

在观察性研究和一项小规模对照试验中，通过手术的方法灭活偏头痛触发位点，由于试验为随机对照研究，且需要长期随访，目前还未公布其研究结果［25，26］，因此，目前还没有足够的证据支持使用这种手术来治疗偏头痛，但可以在临床试验中加以考虑［27，28］。

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