托吡酯导致高氨血症1 例 报告

苏学宁，徐梅松，王 欢，胆 迎

1 临床资料

患者，男，65 岁，因3 h 前四肢抽搐1 次于2014 年9 月22 日入院。患者3 h 前突发四肢抽搐，意识丧失，头眼右偏，持续约2 min 后抽搐自行缓解。既往高血压史8 y;2 型糖尿病史4 y;脑梗死史4 y，遗留左肢麻木;癫痫史2 y，服用拉莫三嗪100 mg/次，2 次/d，因发作未完全控制于5 m 前加用托吡酯50 mg/次，2 次/d，加用托吡酯后出现反应迟钝。入院查体:BP:120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，精神萎靡，反应迟钝，言语尚清晰，应答切题，四肢肌力5 级，肌张力正常，左肢痛觉减退，双巴氏征未引出，共济运动稳准。入院后继续服用拉莫三嗪和托吡酯抗癫痫，未再出现癫痫发作。9 月23 日查头MRI 示双额叶轻微慢性缺血性改变，右侧丘脑及桥脑软化灶;血常规、肝功能、肾功能、肌酶、电解质未见异常。9 月24 日查血氨293.1 μmol/L(正常值9～33 μmol/L)，显著增高，考虑托吡酯导致的高氨血症，将托吡酯减量至25 mg/次，2 次/d，拉莫三嗪加量至150 mg/次，2 次/d。9 月25 日脑电图示:背景脑波中散在较多的慢波，呈节律性出现。9 月27 日复查血氨119.3 μmol/L，仍明显升高。9 月30 日起停用托吡酯，加用卡马西平0.1 g/次，2 次/d。10 月2 日及10 月5 日查血氨正常，分别为9.5 μmol/L 和8.7 μmol/L，患者反应迟钝明显好转，复查脑电图示慢波减少。10 月6 日出院，继续服用拉莫三嗪150 mg/次，2 次/d，卡马西平0.1 g/次，2 次/d。

2 讨论

高氨血症是与抗癫痫药有关的常见问题，文献报道丙戊酸(单用或与包括托吡酯在内的其他抗癫痫药合用)导致的高氨血症最多，可表现为恶心、呕吐、疲劳、共济失调、扑翼样震颤、易激惹、认知功能下降、嗜睡或昏睡、发作增加，严重时可出现昏迷，通常发生在应用丙戊酸钠数天或数周后，也可为无症状性［1］。实验室检查除存在其他潜在的肝脏疾病外，多数病例仅有血氨水平升高，而无肝功能损害。脑电图示弥漫性慢波及癫痫样放电增加［2］。对丙戊酸(单用或与其它抗癫痫药合用)导致的高氨血症，停用丙戊酸是首要治疗，一般停药后数天内患者高氨血症的症状明显好转。在停用丙戊酸同时可辅以乳果糖降低血氨［3］。

丙戊酸之外的抗癫痫药治疗导致血氨水平升高的资料有限。托吡酯在未与丙戊酸钠合用时导致高氨血症报道尚少。Yamamoto 等［4］发现在服用丙戊酸钠之外的其它抗癫痫药的0～15 岁患者中，同时服用托吡酯和唑尼沙胺(二者同为碳酸酐酶抑制剂)是高氨血症的危险因素。本例提示高氨血症也可由托吡酯导致，可能机制为:(1)托吡酯为碳酸酐酶抑制剂，肝脏碳酸酐酶活性减弱可导致氨甲酰磷酸合成所需的HCO3-的供应减少，抑制肝脏线粒体的尿素合成，升高血氨［5］;(2)托吡酯可抑制脑部谷氨酰胺合成酶(此酶将谷氨酸和氨转化为谷氨酰胺)，减少脑部氨的解毒，导致血氨升高［6］。

本例提示，在托吡酯治疗期间，即使未与丙戊酸合用，在患者出现反应迟钝、嗜睡、呕吐、发作增加时，也应考虑高氨血症的可能，及时复查血氨水平和脑电图。发生高氨血症时，及时停用托吡酯、换用其它抗癫痫药，一般停药数天患者高氨血症的表现会很快消失，脑电图好转，血氨水平恢复正常。

［1］孙振晓，于相芬.丙戊酸钠导致高氨血症及脑病的研究进展［J］.中华临床医师杂志，2012，6(8):2163-2164.

［2］崔荣周，詹 彦，谢延风，等.丙戊酸钠致高氨血症脑病性意识障碍(附5 例报告)［J］.中国神经精神疾病杂志，2011，37(7):430-432.

［3］Twilla JD，Pierce AS.Hyperammonemic encephalopathy due to valproic acid and topiramate interaction［J］.Case Rep Psychiatry，2014.doi:10.1155/2014/410403.

［4］Yamamoto Y，Takahashi Y，Imai K，et al.Risk factors for hyperammonemia in pediatric patients with epilepsy［J］.Epilepsia，2013，54(6):983-989.

［5］Häussinger D，Kaiser S，Stehle T，et al.Liver carbonic anhydrase and urea synthesis.The effect of diuretics［J］.Biochem Pharmacol，1986，35(19):3317-3322.

［6］Fraser CM，Sills GJ，Forrest G，et al.Effects of anti-epileptic drugs onglutamine synthetase activity in mouse brain［J］.Br J Pharmacol，1999，126(7):1634-1638.